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动脉粥样硬化

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1 拼音

dòng mài zhōu yàng yìng huà

2 概述

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是严重危害人类健康的常见病。近年来,本病的发病率在我国有明显增加的趋势。据尸检结果,在40~49岁的人群中,冠状动脉和主动脉粥样硬化病变的检出率分别为58.36%和88.31%,并随着年龄的增长而逐渐增加。

动脉硬化(arteriosclerosis)一般是指一组动脉的硬化性疾病,包括:动脉粥样硬化、Mönckeberg动脉中膜钙化和细动脉硬化。

3 动脉粥样硬化的危险因素

3.1 高脂血症

众所周知,高脂血症(hyperlipemia)是动脉粥样硬化的重要危险因素。高脂血症实际上也可认为是高脂蛋白血症,一般以成人空腹12~14小时血甘油三酯超过160mg/dl(1.81mmol/L),胆固醇超过260mg/dl(6.76mmol/L)为高脂血症。大量流行病学调查证明,血浆低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)水平持续升高与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。越来越多的资料表明,LDL必须以某种方式修饰后(如氧化修饰)才致病。近年来,许多学者开始改用纯的脂蛋白颗粒进行研究,例如脂蛋白A(Lp(a))是一种混合颗粒,这种颗粒含有特别多的碳水化合物,它通过影响脂质代谢参与动脉粥样硬化的发生。目前我国人仍多以碳水化合物为主食,高碳水化合物膳食易发生高甘油三酯血症。已知高甘油三酯是本病的独立危险因素。相反高密度脂蛋白(HDL)可通过胆固醇逆向转运机制清除动脉壁的胆固醇,将其转运至肝代谢并排出体外。此外,HDL有抗氧化作用,防止LDL氧化,并可通过竞争性抑制阻抑LDL与内皮细胞受体结合而减少其摄取,因此,HDL有抗动脉粥样硬化作用。

3.2 高血压

据统计,高血压患者与同年龄组、同性别的人相比较,其动脉粥样硬化发病较早,病变较重。高血压时血流对血管壁的剪应力(shear stress,即血流冲击力)较高,同时,高血压可引起内皮损伤和(或)功能障碍,从而造成血管张力增高、脂蛋白渗入内膜、单核细胞粘附并迁入内膜、血小板粘附及中膜平滑肌细胞(SMC)迁入内膜等一系列变化,促进动脉粥样硬化发生。另方面,高血压时有脂质和胰岛素代谢异常。有报道认为,高血压患者脂质异常较血压正常者多见;高血压患者有高胰岛素血症及胰岛素抗性(患者对胰岛素不敏感,给予胰岛素患者的血糖降低不明显;给患者口服葡萄糖刺激后,胰岛素释放反应显著增高)。这些均可促进动脉粥样硬化发生。

3.3 吸烟

大量吸烟可使血液中LDL易于氧化,并导致血内一氧化碳浓度升高,从而造成血管内皮缺氧性损伤;烟内含有一种糖蛋白,可激活凝血因子Ⅻ及某种致突变物质,后者可引起血管壁SMC增生。吸烟可使血小板聚集功能增强及血液中儿茶酚胺浓度升高,但使不饱和脂肪酸及HDL水平降低。这些均有助于动脉粥样硬化的发生。

3.4 性别

女性的血浆HDL水平高于男性,而LDL水平却较男性为低。女性在绝经期前动脉粥样硬化的发病率低于同龄组男性,但在绝经期后这种性别差异即告消失,这是由于雌激素能影响脂类代谢,降低血浆胆固醇水平的缘故。

3.5 糖尿病及高胰岛素血症

糖尿病患者的血液HDL水平较低,而且由于高血糖可致LDL糖基化及高甘油三酯血症,后者可产生小而紧密的LDL颗粒,这种LDL较易氧化。这些修饰的LDL可促进血液单核细胞迁入内膜及转变为泡沫细胞。另外,大量调查资料证明,高胰岛素血症(hyperinsulinemia)与动脉粥样硬化的发生密切相关。胰岛素水平越高,冠状动脉心脏病(冠心病)的发病率及死亡率越高,反之,冠心病的发病率及死亡率较低。高胰岛素水平可促进动脉壁SMC增生,而且胰岛素水平与血HDL含量呈负相关。

3.6 遗传因素

冠心病的家族聚集现象提示贵传因素是本病的危险因素。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)患者由于细胞的LDL受体基因突变以致其功能缺陷,导致血浆LDL水平极度升高。已知,至少有20种贵传性脂蛋白疾病,除FH外,如家族性高乳糜微粒血症(familial hyperchylomicronemia)(血浆乳糜微粒增高)、家族性脂蛋白脂酶缺乏(familial lipoprotein lipase deficiency)(血浆乳糜微粒增高)、家族性高甘油三酯血症(familial hypertriglyceridemia)(血浆VLDL、乳糜微粒增高、HDL降低)及家族性联合高脂血症等。

4 诊断

本病发展到相当程度,尤其有器官明显病变时诊断并不困难,但早期诊断很不容易。年长病人如检查发现血脂增高,动脉造影发现血管狭窄性病变,有利于诊断本病。

5 治疗措施

首先应积极预防动脉粥样硬化的发生(一级预防)。如已发生,应积极治疗,防止病变发展并争取其逆转(二级预防)。已发生并发症者,及时治疗,防止其恶化,延长病人寿命(三级预防)。

5.1 一般防治措施

1.发挥病人的主观能动性配合治疗 已有客观证据表明:本病经防治病情可以控制,病变可能部分消退,病人可维持一定的生活和工作能力,病变本身又可以促使动脉侧枝循环的形成,使病情得到改善。因此说服病人耐心接受长期的防治措施至关重要。

2.合理的膳食

⑴膳食总热量勿过高,以维持正常体重为度,40岁以上者尤应预防发胖。正常体重的简单计算法为:身高(cm数)减110=体重(kg数),可资参考。

⑵超过正常标准体重者,应减少每日进食的总热量,食用低脂(脂肪摄入量不超过总热量的30%,其中动物性脂肪不超过10%)、低胆固醇(每日不超过500mg)膳食,并限制蔗糖和含糖食物的摄入。

⑶年过40岁者即使血脂不增高,应避免经常食用过多的动物性脂肪和含饱和脂肪酸植物油,如:肥肉、猪油骨髓奶油及其制品、椰子油、可可油等;避免多食含胆固醇较高的食物,如:肝、脑、肾、肺等内脏鱿鱼牡蛎墨鱼鱼子,虾子,蟹黄,蛋黄等。若血脂持续增高,应食用低胆固醇、低动物性脂肪食物,如:各种瘦肉,鸡、鸭、鱼肉,蛋白,豆制品等。

⑷已确诊有冠状动脉粥样硬化者,严禁暴饮暴食,以免诱发心绞痛心肌梗塞。合并有高血压或心力衰竭者,应同时限制食盐和含钠食物。

⑸提倡饮食清淡,多食富含维生素C(如新鲜蔬菜、瓜果)和植物蛋白(如豆类及其制品)的食物。在可能条件下,尽量以豆油、菜油、麻油玉米油茶油米糠油等为食用油。

3.适当的体力劳动和体育活动 参加一定的体力劳动和体育活动,对预防肥胖、锻炼循环系统的功能和调整血脂代谢均有禆益,是预防本病的一项积极措施。体力活动应根据原来身体情况、原来体力活动习惯和心脏功能状态来规定,以不过多增加心脏负担和不引起不适感觉为原则。体育活动可循序渐进,不宜勉强作剧烈活动,对老年人提倡散步(每日1小时,分次进行),做保健体操,打太极拳等。

4.合理安排工作和生活 生活要有规律,保持乐观、愉快情绪,避免过度劳累和情绪激动注意劳逸结合,保证充分睡眠

5.提倡不吸烟,不饮烈性酒或大量饮酒(少量饮低浓度酒则有提高血HDL的作用)。

6.积极治疗与本病有关的疾病,如高血压、脂肪症、高脂血症、痛风、糖尿病、肝病肾病综合征和有关的内分泌病等。

有人认为,本病的预防措施应从儿童期开始,即儿童也不宜进食高胆固醇、高动脉性脂肪的饮食,亦宜避免饮食过量,防止发胖。

5.2 药物治疗

1.扩张血管药物 解除血管运动障碍,可用血管扩张剂(参阅“心绞痛”和“闭塞性动脉硬化”)。

2.调整血脂药物 血脂增高的病人,经上述饮食调节和注意进行体力活动后,仍高于正常,总胆固醇>5.2mmol/L (200mg/dL)、低密度脂蛋白胆固醇>3.4mmol/L (130mg/dL)、甘油三酯>1.24mmol/L 9110mg/dL)者,可根据情况选用下列降血脂药物:

⑴仅降低血胆固醇的药物

1)胆酸螯合树脂(bile acid sequestering resin):为阴离子交换树脂,服后吸附肠内胆酸,阻断胆酸的肠肝循环,加速肝中胆固醇分解为胆酸,与肠内胆酸一起排出体外而使血胆固醇下降。可用考来烯胺(cholestyramine)3次/d,每次4~5g;考来替泊(colestipol)3~4次/d,每次4~5g;降胆葡胺(sephadex,DEAE)3~4次/d,每次4g。易发生便秘等胃肠道反应,并影响脂溶性维生素吸收,病人不易耐受。新制剂为微粒型,作用快而副作用少。

2)普罗布可(probucol):阻碍肝脏中胆固醇乙酸生物合成阶段,而降低血胆固醇和LDL,但也降低血HDL。2次/d,每次500mg。副作用有胃肠道反应、头痛眩晕等。

3)新霉素(neomycin):口服可增进胆盐从粪便排出,减少胆固醇的吸收,降低血胆固醇和LDL。2g/d睡前服。副作用有恶心腹痛腹泻,可能损害听力和肾功能。

⑵主要降低血胆固醇,也降低血甘油三酯的药物

1)他汀(statin)类:为3羟3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-GoA reductase inhibitor)能抑制胆固醇的合成,加速LDL的廓清,使血胆固醇和LDL下降,也可使血甘油三酯和VLDL下降,而HDL和载脂蛋白A增高,是一类新的制剂。可用洛伐他汀(lovastatin)20mg 1~2次/d,普伐他汀(pravastatin)20mg1~2次/d,辛伐他汀(simvastatin)10~40mg 1~2次/d,氟伐他汀(fluvastatin)20~40mg 1次/d。副作用有肌痛、胃肠道症状失眠、皮疹和转氨酶增高等。

2)弹性酶(elastase):为一种易溶解的弹性蛋白,能阻止胆固醇的合成和促进胆固醇转化为胆酸,从而降低血胆固醇。3次/d,每次300u。作用较弱但副作用少。

⑶主要降低血甘油三酯,也降低血胆固醇的药物。

1)贝特(fibrate)类:最早用氯贝特(clofibrate)3~4次/d,每次0.5g,其降血甘油三酯的作用强于降胆固醇,并使HDL增高,且有减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度,从而有抑制血凝的作用;与抗凝剂合用时,要注意重新调整抗凝剂的剂量。少数病人有胃肠道反应、皮肤发痒和荨麻疹,以及一时性血清转氨酶增高和肾功能改变,宜定期检查肝、肾功能。长期应用胆石症发病率增高。现已为同类新制剂所取代,如非诺贝特(fenofibrate)3次d,每次100mg,益多酯(etofylline clofibrate)2~3次/d,每次250mg,吉非罗齐(gemfibrozil)2次/d,每次600mg,苯扎贝特(bezafibrate)3次/d,每次200mg。环丙贝特(ciprofibrate)一次/d,每次50~100mg等。

2)烟酸(nicotinic acid)类:抑制肝脏合成VLDL而降低血甘油三酯、胆固醇和LDL并增高HDL,还扩张周围血管。饭后服,每次剂量由0.1g逐渐增到最大1.0g。副作用有皮肤潮红、发痒、胃部不适等,长期应用要注意肝功能。副作用较少的烟酸衍化物常用的有烟酸肌醇酯(inosital hexanicotinate),3次/d,每次0.4~0.6g;烟酸生育酚酯(dl-α-tocopherol nicotinate),3次/d,每次100~300mg;阿西英司(acipimox),3次/d,每次0.25g等。

3)不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid):鱼油含有大量的n-3不饱和脂肪酸;廿二碳六稀酸(docosahexaenoic acid,DHA);植物油含有较多n-6不饱和脂肪酸:亚油酸(linoleic acid)。它们可抑制脂质在小肠的吸收和胆汁酸的再吸收,可能抑制肝脏脂质和脂蛋白合成,促进胆固醇从粪便中排出。有降低血甘油三酯、VLDL、胆固醇、LDL和增高HDL的作用,尚可抑制血小板功能、减少血栓形成。可用海鱼油制剂2次/d,每次5~10g;多烯康丸3次/d,每次1.8g;亚油酸丸,3次/d,每次300mg。其他尚有月见草油橡胶种子油等。然而不饱和脂肪酸极易氧化形成致动脉粥样硬化物质,并有胃肠道反应,因此宜慎用。

4)泛硫乙胺(pantethine):为辅酶A分子的组成部分,能促进血脂的正常代谢,降低血甘油三酯、胆固醇和升高HDL。3次/d,每次200mg。副作用少但作用也较弱。

⑷其他药物:右旋糖酐硫酸酯(dextran sulfate)、谷固醇(β-sitosterol)、藻酸双酯钠、维生素C、维生素B6等也曾作为调整血脂药物应用。

中草药泽泻首乌大麦须根茶树根水飞蓟山楂麦芽桑寄生虎杖、参三七葛根黄精决明子灵芝玉竹蒲黄大蒜冬虫夏草、绞股兰等,均曾报告有降血脂作用。

调整血脂药物多需长期服用,应注意掌握好用药剂量和副作用。正是由于其不良的副作用,使以入学用的降血脂药物雌激素和右旋甲状腺素被淘汰。

3.抗血小板药物 抗血小板聚集和粘附和药物,可防止血栓形成,可能有助于防止血管阻塞性病变和病情的发展,可用于心肌梗塞后预防复发和预防脑动脉血栓栓塞:①阿司匹林0.3g/d或用更小的剂量50mg/d,通过抑制TXA2的生成而较少影响PGI2的产生而起作用。②双嘧达莫(dipyridamole,persantin)50mg3次/d,可使血小板内环磷酸腺苷增高,延长血小板的寿命,可减半量与阿司匹林合用。③苯磺唑酮(sulfinpyrazone)0.2g 3次/d,作用与阿司匹林类似,有报告认为可能防止冠状动脉粥样硬化性心脏病猝死。④噻氯匹啶(ticlopidine)250mg,2次/d,作用与潘生丁相同,同时也有类似氯贝特能稳定血小板膜的作用。⑤芬氟咪唑(fenflumizole)为咪唑类衍生物,TXA2合成酶抑制剂,50mg 2次/d。

4.其他尚有一些蛋白多糖制剂如硫酸软骨素A和C(1.5g 3次/d)、冠心舒(20mg 3次/d)等,通过调整动脉壁的蛋白多糖结构而起治疗作用。

5.3 手术治疗

包括对狭窄或闭塞血管,特别是冠状动脉、主动脉、肾动脉和四肢动脉施行再通、重建或旁路移植外科手术,也可用带气囊心导管进行的经腔血管改形术、经腔激光再通、经腔粥样硬化斑块旋切或旋磨、经腔血管改形术后放置支架等介入性治疗。此外,对药物治疗无效的高胆固醇血症,国外有施行回肠旁路手术或血浆交换法治疗,但费用昂贵或兼有后遗症。

6 病因学

本病病因未完全明瞭,目前认为本病是多种因素作用于不同环节所引起,这些因素称为易患因素或危险因素。主要有:①年龄:多见于40岁以上的中老年人。49岁以后进展较快,但青壮年亦可有早期病变。②性别:男性多见,男女比例为2∶1,女性常见于绝经期之后。③高脂血症:血总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、极低密度脂蛋白(VLDL)、载脂蛋白B100、脂蛋白(α)(Lp(α))增高,高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白AⅠ和AⅡ降低,均属易患因素。④高血压:冠状动脉粥样硬化病人60%~70%有高血压,高血压病人患冠状动脉粥样硬化者较血压正常人高4倍,且无论收缩压抑舒张压增高都重要。⑤吸烟:吸烟增加冠状动脉粥样硬化的发病率和病死率达2~6倍,且与每日吸烟支数呈正比。⑥糖尿病:糖尿病病人动脉粥样硬化的发病率较无糖尿病患高2倍,冠状动脉粥样硬化病人中糖耐量减退者颇常见。

较次要的有:①职业:从事体力活动少、脑力活动紧张、经常有紧迫感的工作较易患本病。②饮食:常进食较高的热量,较多的动脉性脂肪、胆固醇、糖和盐者易患本病,西方的饮食方式是致病的重要因素。③肥胖:超标准体重的肥胖者易患本病,体重迅速增加者尤其如此。④A型性格:进取心和竞争性强、工作专心而休息不抓紧、性情急躁、强制自己为成就而奋斗者易患本病。⑤微量元素摄入:铬、锰、锌、钒、硒不足,铅、镉、钴过多为危险因素。⑥遗传:家族中有在较年轻患本病者,其近亲得病的机会可5倍于无这种情况的家族。有认为本病属多基因遗传心血管病。常染色体显性遗传所致的家族性高脂血症,常是本病的易患因素,而作为本病易患因素的高血压和糖尿病也有遗传的影响。其他尚有缺氧、抗原-抗体复合物的作用、维生素C缺乏、动脉壁内酶的活性降低等能增加血管通透性的因素,维生素A、E缺少,铁贮存增多,也被认为易致本病。近年有认为巨细胞病毒感染也可能与本病有关。

半个世纪以来,本病在欧美发病率逐渐明显地增高,至60年代末成为流行性常见病,且在有些国家和地区,由冠状动脉粥样硬化引起的心脏病已成为人群中首位的死亡因素。70年代以后,由于注意采取预防措施,本病发病率有下降趋势。以往本病在我国不多见,近年来由于人民保健事业的发展,许多疾病得到控制,人民平均期望寿命增长,生活水平提高,本病相对和绝对地增多,现已跃居于人口死亡的主要原因之列。

7 发病机理

本病发病机理未完全阐明,近年研究虽有进展,但目前仍然是以多种学说或假说从不同角度来阐述。

动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了,主要学说有:

7.1 脂源性学说

此说基于高脂血症与本病的因果关系。实险研究也证明,给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落,导致血管壁通透性升高,血浆脂蛋白得以进入内膜,其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生,并形成斑块。Anitschkow(1925)的浸润学说、Rössle(1943)的渗入学说,以及Doerr(1963)的灌注学说都是在这样的事实基础上建立的。

认为本病的九一与脂质代谢失常密切相关,其本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。本病的主要病理变化是动脉壁出现楼板样斑块,而胆固醇和胆固醇酯则是构成粥样斑块的主要成分。虽然动脉壁也能合成胆固醇和其他脂质,但近年来对动脉壁和内皮细胞的生理和病理研究以及对粥样硬化病变的组织化学免疫化学检查的结果,证实粥样斑块中的脂质主要来自血浆。血浆中的胆固醇、甘油三酯和磷脂等是与载脂蛋白结合成脂蛋白而溶解、运转的。LDL含胆固醇和胆固醇酯最多,VLDL含甘油三酯最多,HDL含蛋白最多,血浆中增高的脂质即以LDL和VLDL或经动脉内膜表面脂蛋白脂酶的作用而分解成残片的形式从下述途径侵入动脉壁:①内皮细胞直接吞饮;②透过内皮细胞间隙;③经由内皮细胞的LDL受体;④通过受损后通透性增加的内皮细胞;⑤通过因内皮细胞缺失而直接暴露在血流的内膜下组织。脂蛋白进到中膜后,堆积在平滑肌细胞间、胶原和弹力纤维上,引起平滑肌细胞增生,平滑肌细胞和来自血液的单核细胞吞噬大量脂质成为泡沫细胞;脂蛋白又降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质,LDL还与动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀,都能刺激纤维组织增生。所有这些合在一起就形成粥样斑块。

脂蛋白中的HDL可将胆固醇送到肝脏分解、抑制细胞摄入LDL和抑制平滑肌细胞的增生,因而被认为有抗动脉粥样硬化的作用。脂质经过氧化作用而产生的脂质过氧化物,有细胞毒性,损伤细胞膜,促进动脉粥样硬化的形成。

7.2 致突变学说

此学说为EP Benditt和JM Benditt(1973)所提出,认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性,即由一个突变的SMC产生子代细胞,迁移入内膜,分裂增生而形成斑块,犹如平滑肌瘤一般。此起突变的原因可能是化学致突变物或病毒,其根据是,若女性的二倍体强胞核中X染色体的任一个基因是杂合子,机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成(镶嵌性)。目前以6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PD)作为检测这两个等位基因的标记物。G-6-PD有两上异构体(A及B)。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞,则这种病变与正常组织含有两个表型相反,仅含有一个表型的G-6-PD。Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现,斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成,而正常动脉壁则由两种表型的G-6-PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。

7.3 损伤应答学说

此说为Ross(1976)所提出,1986年又加以修改,认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径:①各种原因(机械性、LDL、高半胱氨酸免疫性毒素、病毒等)引起内皮损伤,使之分泌生长因子(growth factor,GF),并吸引单核细胞粘附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙,摄取脂质,形成脂纹,并释放血小板源性生长因子(PDGF)样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块,或由于内皮细胞脱落而引起血小板粘附。这样,血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子,刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。②内皮细胞受损,但尚完整,内皮细胞更新增加,并产生生长因子,从而刺激中膜SMC迁移进入内膜,SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子,这种相互作用导致纤维斑块形成,并继续发展。

动脉粥样硬化的炎症学说:损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来,随着研究工作的不断深入,动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。

7.4 受体缺失学说

Brown和Goldstein(1973)首先发现人纤维母细胞有LDL受体。已知,该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与LDL受体结合后,聚集成簇,被内吞入细胞,并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下,LDL中的apo B100被水解为氨基酸,胆固醇酯被水解为游离胆固醇脂肪酸,前者通过以下途径调节细胞的胆固醇代谢:①抑制内质网的HMG CoA还原酶而抑制细胞本身胆固醇合成;②在转录水平上抑制细胞LDL受体蛋白质的合成;③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂转移酶(ACAT)活性,使游离胆固醇酯化而储存于胞浆内。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少,若LDL受体数目过少,则导致细胞从循环中清除LDL减少,从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病,患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。

7.5 血栓形成和血小板聚集学说

前者认为本病开始于局部凝血机制亢进,动脉内膜表面血栓形成,以后血栓被增生的内皮细胞所覆盖而并入动脉壁,血栓中的血小板和白细胞崩解而释出脂质和其他活性物质,逐渐形成粥样斑块。后者认为本病开始于动脉内膜损伤,血小板活化因子PAF)增多,血小板在该处粘附继而聚集,随后发生纤维蛋白沉积,形成微血栓。血小板聚集后释出一些活性物质。其中血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)能对抗血管壁合成的前列环素(prostacycline,PGI2)所具有的使血小板解聚和血管扩张的作用,而促进血小板进一步聚集和血管收缩;血小板源生长因子(platelet derived growth factor)可刺激平滑肌的细胞增生、收缩并向内膜游移;5-羟色胺和纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor)可刺激纤维母细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增生,肾上腺素和二磷酸腺苷可促使血小板进一步聚集:第Ⅷ因子使血小板进一步粘附;血小板第4因子(platelet factor4)可使血管收缩;纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)使血栓的溶解受到抑制。这些物质使内皮细胞进一步损伤,从而导致LDL、纤维蛋白原进入内膜和内膜下;使单核细胞聚集于内膜,发展成为泡沫细胞;使平滑肌细胞增生,移入内膜,吞噬脂质;并使内皮细胞增殖。都有利于粥样硬化的形成。

7.6 单克隆学说

亦即单元性繁殖学说。认为动脉粥样硬化的每一个病灶都来源于一个单一平滑肌细胞的增殖,这个细胞是以后增生成许多细胞的始祖。在一些因子如血小板源生长因子、内皮细胞源生长因子、单核细胞源生长因子、LDL,可能还有病毒的作用下不断增殖并吞噬脂质,因而类似于良性肿瘤,并形成动脉粥样硬化。虽然通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)同工酶的测定,发现绝大多数病变动脉壁纤维斑块中只含有一种G6PD同工酶,显示纤维斑块的单克隆特性。但也有认为病变的单酶表现型并不一定意味着此病变的起源是克隆性的,也有可能来源于含有同一同工酶的多个细胞,然而由于不断重复的细胞死亡生长,使测定结果显示单酶表现型。事实上将粥样斑块内的平滑肌细胞进行培养,还未显示出这些细胞会像肿瘤一样无限增殖。

7.7 其他

与发病有关的其他机理尚有神经、内分泌的变化,动脉壁基质内酸性蛋白多糖质和量的改变(硫酸皮肤素增多,而硫酸软骨素A和C减少),动脉壁酶活性的降低等。这些情况可通过影响血管运动、脂质代谢、血管壁的合成代谢等而有利于粥样硬化病变的形成。

8 病理改变

动脉壁的年龄变化:据国内研究,早在3个月胎龄时即见到主动脉内弹力膜分层,中膜浅层SMC空过弹力膜窗孔进入内膜,其后SMC增生,产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖。内膜随着年龄增长而逐渐增厚。此外,在动脉杈或分支开口处常见小块白色增厚区,称为内膜垫(intimal cushion)。内膜垫由SMC、胶原纤维及蛋白多糖组成,可能是对血流剪应力的反应。据病理普查结果表明,动脉粥样硬化病变的发生与年龄的关系十分密切。动脉杈、分支开口及血管弯曲的凸面为病变的好发部位。

8.1 脂纹(fatty streak)

脂纹是动脉粥样硬化的早期病变。据尸检普查,9岁以下儿童的主动脉脂纹检出率为11.5%,10~19岁为48.96%。肉眼观,主动脉的脂纹常见于其后壁及分支开口处,为帽针头大小斑点及宽约1~2mm、长短不一的黄色条纹,不隆起或稍微隆起于内膜表面。

脂纹的形成多先有高脂血症,高脂血症或其它有害因子可造成内皮损伤,使其表面糖萼变薄,内皮细胞间间隙增宽。LDL与内皮细胞的高亲和性受体结合而被摄取,通过胞浆,进入内皮下间隙,并被内皮细胞及SMC释放的氧自由基氧化修饰,产生氧化LDL(OX-LDL)及氧化Lp(a)[OX-Lp(a)]。

在动脉分杈、分支开口处以及变曲动脉的凸面的血流剪应力减低,并可出现涡流,这使单核细胞易离开轴流与内皮接触。已知内皮细胞能分泌几种粘附分子,例如细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)及血管粘附分子(vascular adhesion molecule-1,VCAM-1)。ICAM-1可与白细胞表面的受体β2整合素(β2integrin,包括LFA-1及MAC-1)结合,VCAM-1可与白细胞的受体(VLA-4)结合,从而使单核细胞粘附于内皮表面。

单核细胞迁入内皮下间隙受多种因素影响。其中最重要的是SMC分泌的单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1),对单核细胞有很强的趋化活性。此外,动脉壁细胞产生的生长因子(如PDGF)及OX-LDL等对单核细胞亦有趋化活性。迁入内皮下间隙的单核细胞被激活并分化成巨噬细胞。

OX-LDL、OX-Lp(a)可与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取。这些受体对胆固醇无下调作用,因而被巨噬细胞摄取的脂质愈来愈多,直至形成泡沫细胞(foam cell)(图1)。

图1 单核细胞迁入内膜及泡沫细胞形成模式图

LDL渗入内皮下间隙(SES),被氧自由基氧化修饰;MCP-1释放,单核细胞(MC)迁入内膜,OX-LDL与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取,泡沫细胞形成(EC:内皮细胞,SMC:平滑肌细胞)(仿Schwartz)

大量泡沫细胞聚集即形成脂纹,内皮隆起及变形。电镜下,巨噬细胞源性泡沫细胞表面富有突起,形成丝状伪足;胞浆内含有大量较小的脂质空泡和溶酶体,有时还见到胆固醇结晶;核卵圆或略呈肾形,异染色质常呈块状紧靠核膜,偶见1~2个核仁。内皮细胞、巨噬细胞及SMC均可分泌生长因子〔PDGF、纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)等〕,在其作用下,原已存在于内膜的SMC增生;中膜SMC发生表型转变(phenotypic modulation),即由收缩型(胞浆内含大量肌丝及致密体)转变为合成型(含大量粗面内质网核蛋白体及线粒体);同时,SMC穿过内弹力板窗孔迁移入内皮下间隙并增生。SMC表面有LDL受体,可结合、摄取LDL及VLDL而成为泡沫细胞(肌源性泡沫细胞)。电镜下,肌源性泡沫细胞多呈长形,或有突起,多少保持SMC的特点,胞浆内可见肌丝和致密体,脂质空泡多少不定,一般稍大,有时能见到基底膜(图2)。

图2 脂纹组织结构模式图

内皮下间隙(SES)大量巨噬细胞源性泡沫细胞聚集,中膜SMC穿过内弹性膜(IEL)窗孔迁入内膜,增生并摄取脂质,内膜隆起及变形EC:内皮细胞病变的进展:已知OX-LDL具有细胞毒性,当大量OX-LDL被巨噬细胞摄取,超过了其清除能力时可引起泡沫细胞的坏死,导致细胞外脂质核心形成。加之,SMC大量增生,穿插于巨噬细胞源性泡沫细胞之间,产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖,使病变演变为纤维斑块(图3)。

8.2 纤维斑块

肉眼观,纤维斑块(fibrous plaque)为隆起于内膜表面的灰黄色斑块。随着斑块表层的胶原纤维不断增加及玻璃样变,脂质被埋于深层,斑块乃逐渐变为瓷白色。镜检下,斑块表面为一层纤维帽,乃由多量SMC及大量细胞外基质(包括胶原、弹性纤维、蛋白聚糖及细胞外脂质)组成。纤维帽之下有不等量的增生的SMC、巨噬细胞及两种泡沫细胞,以及细胞外脂质及基质(图4,图5)。

由于OX-LDL的细胞毒性作用,以及很可能内皮细胞及SMC产生的氧自由基的作用,可引起斑块内细胞损伤及坏死。比较脆弱的巨噬细胞源性泡沫细胞坏死后,其胞浆内的脂质被释放出来,成为富含胆固醇酯的脂质池。泡沫细胞坏死崩解,释放出许多溶酶体酶,促进其它细胞坏死崩解。随着这些病理过程的发展,纤维斑块逐渐演变为粥样斑块。

8.3 粥样斑块

粥样斑块(atheromatous plaque)亦称粥瘤(atheroma)。肉眼观,为明显隆起于内膜表面的灰黄色斑块。切面,表层的纤维帽为瓷白色,深部为多量黄色粥糜样物质(由脂质和坏死崩解物质混合而成)(图8-6)。镜检下,纤维帽趋于老化,胶原纤维陷于玻璃样变,SMC被分散埋藏在细胞外基质之中。深部为大量无定形坏死物质,其内富含细胞外脂质,并见胆固醇结晶(石蜡切片上为针状空隙)、钙化等(图8-7)。底部和边缘可有肉芽组织增生,外周可见少许泡沫细胞和淋巴细胞浸润。病变严重者中膜SMC呈不同程度萎缩,中膜变薄。外膜可见新生毛细血管、不同程度的结缔组织增生及淋巴细胞、浆细胞浸润。一些学者认为,这种外膜炎症(慢性主动脉周围炎)可能是对粥瘤中的类蜡质(ceroid 一种含高度不饱和脂肪酸的黄色腊样物质)成分的一种自身免疫反应。

图3 脂纹的进展

泡沫细胞坏死及细胞外脂质核心形成,SMC继续增生,产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖,使病变演变为纤维斑块

图4 发展中的纤维粥样斑块

斑块表层为脂纹,含有泡沫细胞和增生的平滑肌细胞;深层有大量胆固醇(针状结晶)析出和泡沫细胞散在。男性,25岁,主动脉。

(阜外医院病理科供图)

图5 发展中的纤维粥样斑块

图4的斑块深层。高倍镜下可见大量胆固醇结晶、泡沫细胞和增生的平滑肌细胞

图6 主动脉粥样硬化

主动脉内膜面见粥样斑块形成

8.4 复合病变

(1)斑块内出血:在粥样斑块的边缘常见到许多薄壁的新生血管。在血流剪应力作用下,这些薄壁血管常易破裂出血,可形成血肿,使斑块更加隆起,其后血肿被机化。

(2)斑块破裂:为最危险的并发症,斑块破裂常形成溃疡(粥瘤性溃疡)及并发血栓形成;坏死性粥样物质可排入血流而造成胆固醇栓塞。斑块破裂常见于腹主动脉下端、髂动脉和股动脉。富含软的细胞外脂质的斑块,特别是脂质池偏位时,容易破裂。斑块外周部分纤维帽最薄,含胶原、氨基葡聚糖及SMC较少,细胞外脂质较多,抗张强度较差,该处巨噬细胞源性泡沫细胞浸润也最多。因此,破裂往往发生在纤维帽的外周。

(3)血栓形成:表浅的或由于斑块破裂造成较深的内膜损伤,均可使胶原暴露,通过von Willebrand因子的介导,引起血小板的聚集而形成血栓,可引起器官动脉阻塞而导致梗死(如脑梗死心肌梗死)。冠状动脉血栓的机化及再通可在一定程度上恢复该支动脉的血流,有助于保持梗死灶周围心肌的存活。

(4)钙化:多见于老年患者,钙盐可沉积于坏死灶及纤维帽内,动脉壁因而变硬、变脆。钙化灶可进而发生骨化。

图7 主动脉粥样硬化

内膜中形成粥瘤,其中为一些坏死物质及胆固醇结晶,表面内膜呈纤维性增厚

(5)动脉瘤形成:严重的粥样斑块底部的中膜SMC可发生不同程度的萎缩,以致逐渐不能承受血管内压力(张力)的作用而扩张,形成动脉瘤(aneurysm)。另外,血流可从粥瘤性溃疡处侵入主动脉中膜,或中膜内血管破裂出血,均可造成中膜撕裂,形成夹层动脉瘤(aneurysma dissecans)。

9 重要器官的动脉粥样硬化

9.1 主动脉粥样硬化

病变多发生于主动脉后壁和其分支开口处。腹主动脉病变最严重,其次是降主动脉和主动脉弓,再次是升主动脉(图8)。病变严重者,斑块破裂,形成粥瘤性溃疡,其表面可有附壁血栓形成。有的病例因中膜SMC萎缩,弹力板断裂,局部管壁变薄弱,在血压的作用下管壁向外膨出而形成主动脉瘤。这种动脉瘤主要见于腹主动脉。偶见动脉瘤破裂,发生致命性大出血。有时可发生夹层动脉瘤。有的病例主动脉根部内膜病变严重,累及主动脉瓣,使瓣膜增厚、变硬,甚至钙化,形成主动脉瓣膜病。

图8 主动脉粥样硬化

在主动脉内膜面上见隆起的粥样斑块并有溃疡形成

9.2 冠状动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化 为最常见的狭窄性冠状动脉疾病,特别是肌壁外冠状动脉支的动脉粥样硬化。冠状动脉近侧段之所以好发动脉粥样硬化是由于它比所有器官动脉都靠近心室,因而承受最大的收缩压撞击。再者,冠状动脉血管树由于心脏的形状而有多数方向改变,因此亦承受较大的血流剪应力。

好发部位:据我国6352例尸检统计,病变的总检出率、狭窄检出率和平均级别均以前降支最高,其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。性别差异:20~50岁病变检出率,男性显著高于女性;60岁以后男女无明显差异。

病变特点:粥样硬化斑块的分布多在近侧段,且在分支口处较重;早期,斑块分散,呈节段性分布,随着疾病的进展,相邻的斑块可互相融合。在横切面上斑块多呈新月形,管腔呈不同程度的狭窄。有时可并发血栓形成,使管腔完全阻塞(图9,图10)。根据斑块引起管腔狭窄的程度可将其分为4级:Ⅰ级,管腔狭窄在25%以下;Ⅱ级,狭窄在26%~50%;Ⅲ级,狭窄51%~75%;Ⅳ级,管腔狭窄在76%以上。

图9 冠状动脉粥样斑块并发血栓形成

图示左前降支粥样斑块,累及动脉壁四周,斑块底部粥样物中含大量胆固醇结晶;管腔被血栓阻塞(男性,50岁)

9.3 脑动脉粥样硬化

脑动脉粥样硬化发生较迟,一般在40岁以后才出现斑块。病变以Willis环和大脑中动脉最显著(图11)。据近年来报道,颈内动脉起始部及颅内部的粥样硬化病变相当常见,可有不同程度的管腔狭窄、斑块内出血、溃疡及附壁血栓形成。

图11 脑底动脉Willis环及其分支粥样硬化

本病时由于脑动脉管腔狭窄,脑组织因长期供血不足而发生萎缩。大脑皮质变薄,脑回变窄,脑沟变宽、加深,重量减轻。严重者常有智力减退,甚至痴呆

严重的脑动脉粥样硬化使管腔高度狭窄,常继发血栓形成而导致管腔阻塞,脑组织缺血而发生梗死(脑软化)。脑软化多见于颞叶、内囊、尾状核、豆状核和丘脑等部位。镜检下,脑软化灶早期,组织变疏松,神经细胞变性、坏死,数量减少,周围有少量炎性细胞浸润。由小胶质细胞转变来的巨噬细胞摄取坏死组织崩解产生的脂质,使胞体增大,胞浆呈泡沫状。小软化灶可被吸收,由胶质细胞增生修复。较大的软化灶周围由增生的胶质纤维和胶原纤维围绕,坏死组织液化吸收形成囊腔。严重脑梗死可引起病人失语、偏瘫,甚至死亡。发生在延髓的软化灶可引起呼吸、循环中枢麻痹。脑动脉粥样硬化病变可形成小动脉瘤,当血压突然升高时可破裂出血。

9.4 肾动脉粥样硬化

据统计,80%肾动脉粥样硬化性狭窄见于肾动脉开口处或主干近侧端,多为偏心的纤维斑块。严重者可导致肾动脉高度狭窄,甚或因并发血栓形成而完全阻塞。前者引起肾血管性高血压,后者引起受累动脉供血区域的梗死,梗死灶机化后形成较大块的凹陷瘢痕。多个瘢痕使肾缩小,称为动脉粥样硬化性固缩肾。

9.5 四肢动脉粥样硬化

下肢动脉粥样硬化较上肢为常见,且较严重。股浅动脉在内收肌腱裂孔水平处最常发生阻塞,可能是由于动脉在该处易受大内收肌硬的腱弓反复机械作用所致。四肢动脉吻合支较丰富,较小的动脉管腔逐渐狭窄以至闭塞时,一般不发生严重后果。当较大动脉管腔明显狭窄时,可因肢体缺血在行走时出现跛行症状。当动脉管腔严重狭窄,继发血栓形成而侧支循环又不能代偿时,可发生供血局部的缺血性坏死(梗死),甚至发展为坏疽(图12)。

图12 右足趾坏疽

10 临床表现

本病发展过程,可分为四期

1.无症状期或隐匿期 其过程长短不一,包括从较早的病理变化开始,直到动脉粥样硬化已经形成,但尚无器官或组织受累的临床表现。

2.缺血期 症状由于血管狭窄、器官缺血而产生。

3.坏死期 由于血管内血栓形成或管腔闭塞而产生器官组织坏死的症状。

4.硬化期 长期缺血,器官组织硬化(纤维化)和萎缩而引起症状。

不少病人不经过坏死期而进入硬化期,而在硬化期的病人也可重新发生缺血期的表现。

按受累动脉部位的不同,本病有下列类别:①主动脉及其主要分枝粥样硬化;②冠状动脉粥样硬化;③脑动脉粥样硬化;④肾动脉粥样硬化;⑤肠系膜动脉粥样硬化;⑥四肢动脉粥样硬化等。

临床表现主要是有关器官受累后出现的病象。

(一)一般表现 脑力与体力衰退触诊体表动脉如颞动脉、桡动脉、肱动脉等可发现变宽、变长、纡曲和变硬。

(二)主动脉粥样硬化 大多数无特异性症状。叩诊时可发现胸骨柄后主动脉浊音区增宽;主动脉瓣区第二心音亢进而带金属音调,并有收缩期杂音。收缩期血压升高,脉压增宽,桡动脉触诊可类似促脉X线检查可见主动脉结向左上方凸出,主动脉扩张与扭曲,有时可见片状或弧状的斑块内钙质沉着影。

主动脉粥样硬化还可形成主动脉瘤,以发生在肾动脉开口以下的腹主动脉处为最多见,其次是主动脉弓和降主动脉。腹主动脉瘤多因体检时查见腹部有搏动性块肿而发现,腹壁上相应部位可听到杂音,股动脉搏动可减弱。胸主动脉瘤可引起胸痛、气急、吞咽困难咯血声带因喉返神经受压而麻痹、气管移位或阻塞、上腔静脉和肺动脉受压等表现。X线检查可见主动脉的相应部位增大;主动脉造影可显示出梭形或囊样的动脉瘤。二维超声显像、电脑化X线断层显像、磁共振断层显像可显示瘤样主动脉扩张。主动脉瘤一旦破裂,可迅速致命。动脉粥样硬化也可形成夹层动脉瘤,但较少见。

(三)冠状动脉粥样硬化 可引起心绞痛、心肌梗塞以及心肌纤维化等,将在下节详述。

(四)脑动脉粥样硬化 脑缺血可引起眩晕、头痛与昏厥等症状。脑动脉血栓形成或破裂出血时引起脑血管意外,有头痛、眩晕、呕吐意识突然丧失、肢体、瘫痪、偏盲或失语等表现(详见“急性脑血管病”)。脑萎缩时引起痴呆,有精神变态行动失常,智力及记忆力减退以至性格完全变化等症状(参见“脑动脉硬化伴发的精神障碍”)。

(五)肾动脉粥样硬化 临床上并不多见,可引起顽固性高血压,年在55岁以上而突然发生高血压者,应考虑本病的可能。如有肾动脉血栓形成,可引起肾区疼痛、尿闭以及发热等。

(六)肠系膜动脉粥样硬化 可能引起消化不良、肠道张力减低、便秘与腹痛等症状。血栓形成时,有剧烈腹痛、腹胀和发热。肠壁坏死时,可引起便血、麻痹性肠梗阻以及休克等症状。

(七)四肢动脉粥样硬化 以下肢较为多见尤其是腿部动脉,由于血供障碍而引起下肢发凉、麻木和间歇性跛行,即行走时发生腓肠肌麻木、疼痛以至痉挛,休息后消失,再走时又出现;严重者可有持续性疼痛,下肢动脉尤其是足背动脉搏动减弱或消失。动脉管腔如完全闭塞时可产生坏疽(参见“闭塞性动脉硬化”)。

11 辅助检查

本病尚缺乏敏感而又特异性的早期实验室诊断方法。病人多有脂代谢失常,主要表现为血总胆固醇增高、LDL胆固醇增高、HDL胆固醇降低、血甘油三酯增高、血β脂蛋白增高、载脂蛋白B增高、载脂蛋白A降低、脂蛋白(α)增高、脂蛋白电泳图形异常,90%以上的病人表现为Ⅱ或Ⅳ型高脂蛋白血症。血液流变学检查往往示血粘滞度增高。血小板活性可增高。X线检查除前述主动脉粥样硬化的表现外,选择性或电子计算机数字减影动脉造影可显示冠状动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉和四肢动脉粥样硬化所造成的管腔狭窄或动脉瘤病变,以及病变的所在部位、范围和程度,有助于确定外科治疗的适应症和选择施行手术的方式。多普勒超声检查,有助于判断四肢动脉和肾动脉的血流情况。肢体电阻抗图、脑电阻抗图以及脑电图、脑X线、电脑化X线或磁共振断层显象有助于判断四肢和脑动脉的功能情况以及脑组织的病变情况。放射性核素检查有助于了解脑、心、肾组织的血供情况,超声心动图检查、心电图检查及其负荷试验所示的特征性变化有助于诊断冠状动脉粥样硬化。血管内超声和血管镜检查则是直接从动脉腔内观察粥样硬化病变的方法。

12 鉴别诊断

主动脉粥样硬化引起的主动脉变化和主动脉瘤,须与梅毒性主动脉炎和主动脉瘤以及纵隔肿瘤相鉴别;冠状动脉粥样硬化引起的心绞痛和心肌梗塞,须与其他冠状动脉病变所引起者相鉴别;心肌纤维化须与其他心脏病特别是心肌病相鉴别;脑动脉粥样硬化所引起的脑血管意外,需与其他原因引起的脑血管意外相鉴别;肾动脉粥样硬化所引起的高血压,须与其他原因的高血压相鉴别;肾动脉血栓形成须与肾结石相鉴别;四肢动脉粥样硬化所产生的症状,须与其他病因的动脉病变所引起者相鉴别。

13 预后

本病预后随病变部位、程度、血管狭窄发展速度、受累器官受损情况和有无并发症而不同。脑、心、肾的动脉病变而发生脑血管意外、心肌梗塞或肾功能衰竭者,预后不佳。

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  • 任学
    2010/12/18 15:45:46 | #1
    您好!
    我爸爸检查有冠状动脉粥样硬化型心脏病,术中造影显示:前降支近段约80%狭窄,第一对角支开口处约85%狭窄,余冠脉未见明显异常。
    请问我爸爸需要搭支架吗?如果不搭支架会有什么情况和后果,如果搭支架要注意什么呢?
抱歉,功能升级中,暂停讨论
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本页最后修订于 2009年12月5日 星期六 10:07:29 (GMT+08:00)
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