1 概述
丁型病毒性肝炎（viral hepatitis type D）是由丁型肝炎病毒（HDV）引起的急性和慢性肝脏炎症病变。HDV是一种缺陷病毒，只能存在于HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原阳性的动物中，极少有单独HDV感染。丁型肝炎的临床表现在一定程度上取决于同时伴随的HBV感染状态。主要通过输血和血制品传播，与乙型肝炎的传播方式相似。HDV与HBV重叠感染后，可促使肝损害加重，并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。
丁型病毒性肝炎主要通过输血和血制品传播，与乙型肝炎的传播方式相似，HDV感染大多见于HBV感染者，也可见散发性HDV感染者，也可见散发性HDV感染。HDV与HBV重叠感染后，可促使肝损害加重，并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。严格筛选献血员是降低输血后丁型肝炎的有效办法，广泛接种乙肝疫苗，是最终消灭HBsAg携带状态的有力措施，也是控制HDV感染切实可行的办法。
2 疾病名称
丁型病毒性肝炎
3 英文名称
viral hepatitis type D
4 别名
delta hepatitis；HDV病毒感染；丁肝
5 分类
感染内科 > 病毒性感染 > 病毒性肝炎
6 ICD号
B17.8
7 流行病学
7.1 传染源
丁型病毒性肝炎传染源主要是病人和病毒携带者。
7.2 传播途径
丁型病毒性肝炎的传播途径与乙肝相似，但不完全相同。可以通过输入带有HDV的血液制品或使用病毒污染的注射器、针头而发生感染。日常生活密切接触含有HDV的体液，通过隐性破损的皮肤、黏膜进入血液。静脉注射毒品的人及性接触传播HDV的危险性明显高于HBV。HDV感染的孕妇，围生期有HBV活动性感染时，可以传播给新生婴儿。在HDV地方性高流行区，如婴儿围生期感染了HBV，出生后可能通过HDV阳性的家庭成员水平传播，而引起婴儿HDV/HBV重叠感染。在我国HBV感染有相当部分来自母婴垂直传播，而HDV感染经围生期传播者罕见。
7.3 人群易感性
易感人群主要是HBsAg携带者，特别是HBsAg阳性的药瘾者及男性同性恋者。
7.4 流行特征
HDV感染遍及全球，但各地发病率相差悬殊，同一国家内的感染率也不一致。HDV感染率与HBV感染并不呈平行关系。地中海沿岸特别是意大利南部是HDV地方性高流行区，中东、南美一些地区HDV感染率也相当高。发展中国家HBsAg携带率较高，有引起HDV感染的基础。我国调查报告提示有地方性流行，各地HBsAg阳性者HDV感染率为0～32%，总的看，北方偏低，南方偏高，特别是四川地区有地方性流行趋势。
8 病因
自1977年意大利Rizzetto等报告δ抗原抗体系统以来，通过对δ抗原及相关肝炎的深入研究，对δ因子有了充分了解，1984年Rizzetto等建议命名为丁型肝炎病毒（HDV）、δ肝炎抗原（HDAg）、δ肝炎（HD）。为各国学者所公认。经研究表明，HDV为一有缺陷的单股负链RNA病毒，必需信赖HBV等嗜肝DNA病毒为其提供外壳，才能进行复制。HDV存在于HBsAg阳性的HDV感染者的肝细胞核内和血清中。主要在肝细胞内复制。HDV易发生变异。人感染HDV后可明显抑制HBV-DNA的合成，血清学检查表明，HDAg出现与血清中HBV-DNA减少相一致，随着HDAg转阴和抗-HD出现，HBV-DNA又恢复到原水平。
完整的HDV颗粒呈球形，直径35～37nm，内含HDV RNA及HDAg，其外壳为HBsAg。HDV RNA是HDV的基因组，由1679～1683个核苷酸组成，呈单链、环状，并可折叠成不分支的杆状结构。HDV-RNA有9个编码区（ORF），ORF5可编码HDAg。HDAg是一种核蛋白，能使机体诱生抗-HDIgM及抗-HDIgG。抗-HDIgM出现较早，一般在急性HDV感染的早期即呈阳性，恢复期逐渐消失，抗-HDIgM持续高滴度提示病情慢性化。抗-HDIgG出现较晚，多在发病后3～8周出现可保持多年低滴度阳性，病情活动时抗-HDIgG升高。现症感染常表现为抗-HDIgM阳性，既往感染则抗-HDIgM阴性，而抗-HDIgG阳性。抗-HD不是中和抗体，阳性时仍可有传染性。
HDV感染可明显抑制HBV DNA的合成。血清学检测证明，HDAg出现与血清中HBV DNA减少一致，当HDAg表达增加时，HBV DNA减少。在HDAg表达处于高峰时，HBV DNA常已消失，但随着HDAg阴性和抗-HD的出现，HBV DNA又恢复至原来水平。既往认为HDV的装配依赖于HBsAg的合成，它的复制与表达也需要HBV或其他嗜肝病毒的协助。体外转染试验证明HDV-RNA的复制和HDAg的表达并不需要嗜肝病毒的帮助，HDV本身可以独立完成，但在形成完整的HDV时，必须由嗜肝病毒为其提供外壳才能完成。
9 发病机制
临床及动物实验观察HDV感染后，肝脏功能损害与血清及肝内HDAg滴度成正比，应用原位杂交技术检测肝内HDV RNA多分布在肝细胞损害程度较明显的区域，故认为HDV有直接致肝细胞损伤作用。有的学者亦发现慢性乙肝或HBsAg携带者重叠HDV感染后临床表现轻重不等，肝组织从正常、轻微炎症反应到严重肝坏死，伴有门脉区较重的炎症细胞浸润，提示丁型肝炎的发病除HDV直接细胞毒作用外尚与宿主的免疫应答有关。
HDV能否引起肝细胞特征性病变？各学者报告不一，多数认为丁型肝炎的病理特点为肝细胞嗜酸性变及小泡状脂肪性变，伴以炎性细胞浸润及汇管区炎症反应。慢性HBV感染者重叠感染HDV后，有加重肝组织病变现象。但近年有报告，在慢性HBsAg携带者有慢性HDV感染其肝组织无明显改变。在慢活肝与慢迁肝患者，重叠感染HDV后的病情转归似与单纯HBV感染者无明显差异。HDAg阳性与HDAg阴性肝组织相比，病变轻重程度无差异。
10 丁型病毒性肝炎的临床表现
人感染HDV后，其临床表现决定于原有HBV感染状态。潜伏期4～20周。
10.1 急性丁型肝炎
急性丁型肝炎指HDV/HBV同时感染。潜伏期4～20周。临床表现及生化特征与单纯急性乙型肝炎相似，可有乏力、食欲缺乏、黄疸及肝脏肿痛等。部分患者有两个转氨酶高峰。由于急性乙肝HBHBV血症时间很短，HDV感染常随HBV的消失而终止，故肝内HDAg仅一过性阳性，血清抗-HDIgM呈低滴度短暂升高，而后继发的抗-HDIgG出现。HDV/HBV同时感染多数预后良好，发展为慢性肝炎的危险性不比单纯HBV感染更高，少数患者亦可发展为重型肝炎。
10.2 慢性丁型肝炎
慢性丁型肝炎指在原有慢性HBV感染的基础上又重叠HDV感染，其临床经过主要取决于HDV感染时HBV感染的状态及肝脏损害程度。可有如下表现。
10.2.1 （1）自限性丁型肝炎
一般临床症状并不严重，病程较短，也可表现如典型的急性HBsAg阳性肝炎，有自限性恢复的倾向。HBsAg携带者感染HDV后，首先肝内出现HDAg，紧接着是HDAg血症，血清抗-HDIgM及IgG相继转为阳性。一旦HDV被清除，抗-HDIgM即随之下降，而抗-HDIgG则可维持高水平数年。只有少数重叠感染的病人是这种自限性经过痊愈的，多数易发展为慢性肝炎。
10.2.2 （2）慢性进行性丁型肝炎
慢性乙型肝炎或HBsAg携带者又感染HDV时，多表现为临床的恶化，或在慢性过程中类似急性肝炎发作。肝细胞核内HDAg持续阳性，但血清HDAg仅一过性出现，抗-HDIgM及抗-HDIgG呈高滴度并持续不降。最常见的组织学改变为慢性肝炎或肝硬化。临床观察HDV阳性肝硬化组的年龄比HDV阴性组年龄轻的多，说明HDV阳性肝炎较易演变为肝硬化。
10.2.3 （3）HDV与重型肝炎
Govindarajan报告71例急性重型肝炎中，24例（33.8%）血清有HDV标记，而对照组118例普通急性黄疸型乙型肝炎病例，只有5例（4.2%）有HDV标记。李奇芬报告105例重型肝炎中HDV/HBV双重感染者36例（34.3%）。其他一些作者也发现类似情况，提示在重型肝炎中重叠HDV感染状况应予重视。
11 丁型病毒性肝炎的并发症
发展成慢性肝炎，易发生急性或亚急性重型肝炎,致肝功能衰竭。
12 实验室检查
12.1 血象
白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。
12.2 尿
急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性。
12.3 肝功能试验
12.3.1 （1）血清胆红素
病人在黄疸期血清胆红素逐日升高，多在1～2周内达高峰。
12.3.2 （2）血清酶测定
血清丙氨酸转氨酶（ALT）：在黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。
天冬氨酸转氨酶（AST）：AST约4/5存在于细胞线粒体（ASTm）、1/5在细胞液（ASTs）中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。
在病毒性肝炎时，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST、增高常较ALT显著。
ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病（如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等）、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。
血清乳酸脱氢酶（LDH）、胆碱酯酶（ChE）、r谷氨酰转肽酶（r-GT）等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶（ALP）在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。r-GT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，r-GT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，r-GT合成减少，血r-GT也下降。
12.3.3 （3）蛋白代谢功能试验
低清蛋白（Alb）血症是肝脏疾病的一个重要指标，其降低程度取决于肝病的重度和病期。低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前Alb因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。
甲胎蛋白（AFP）：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化（活动性）时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。
血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄；肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应，并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。
血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义，重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少，芳香族氨基酸明显升高，致使支/芳比值下降（正常3.0～3.5），肝性脑病时甚至可倒置。
12.3.4 （4）凝血酶原时原时间（PT）及活动度（PTA）
肝病时相关凝血因子合成减少，可引起PT延长，PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如Ⅶ（4～6h）、Ⅹ（48～60h）、Ⅱ（72～96h），因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及Vitk缺乏者等情况，应注意鉴别。
12.3.5 （5）脂质代谢有关试验
血清总胆固醇（TC）在重型肝炎时明显降低，有人认为TC＜2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯（TG）在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。
12.4 肝纤维化的血清学诊断
慢性肝病时细胞外基质（ECM）的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。
12.5 HBV病毒标志物的检测
HBV抗原抗体系统的意义
12.5.1 （1）HBsAg与抗－HBs
HBV感染者血清转氨酶升高前2～8周，血清中即可检出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原，一般持续2～6个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV感染的标志之一，并不能反映病毒复制、传染性及预后。
抗－HBs出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后，是中和抗体，反映机体对HBV具有保护性免疫力。抗－HBs的效价与保护能力呈平行关系，滴度低于10000U/L时，不能防止HBV再感染。少数患者受染后早期出现抗－HBs与HBsAg形成的免疫复合物，引起皮疹、关节炎、肾炎等。一过性HBsAg阳性的患者，血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者由于免疫耐受，B细胞形成抗体能力缺陷，难以产生抗-HBs。患急性重型肝炎时，机体的免疫反应亢进，可产生高滴度的抗－HBs。
另外，用合成肽分析已证实HBV前S1是吸附于靶细胞的配体，前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要临床意义在于：①作为病毒复制的指标；②可作为对药物疗效评价的参考指标之一。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期，表示病毒正在或已被清除，预后好。在 HBsAg 携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体，前S抗体迟迟不出现，意味预后较差。
12.5.2 （2）HBeAg 与抗－HBe
血清 HBeAg 阳性可见于急、慢性肝炎和无症状携带者。自 HBV 感染潜伏期的早期至临床症状出现 10 周，在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后 3～4 个月后 HBeAg 转阴表示预后良好。 HBeAg 持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。 HBeAg 与 HBV DNA、 DNA聚合酶活性及 Dane 颗粒密切相关，为病毒血症的标志，表明患者具有传染性。
抗-HBe 出现于 HBeAg 消失后，抗-HBe 阳性表明传染性减弱或消失，但在部分慢性乙肝患者或携带者中，虽抗-HBe 阳性，血循环中仍可检出 HBV DNA ，表明抗-HBe 阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe 检出率依次增加，表明抗-HBe 阳性并不一定预后良好。
12.5.3 （3）HBcAg 与抗-HBc
HBcAg 是 HBV 的核心成分，含有病毒核酸。 HBcAg 阳性时表示病毒复制，有传染性。由于循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg ，以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗－HBc 结合成免疫复合物，因此用一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg ，而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高，当 Dane 颗粒经去垢剂处理后， HBcAg 可以释放出来。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 与 DNA 聚合酶阳性者， HBcAg 多为阳性。
抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体，感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体（抗-HBc IgM ） ，高效价的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志，在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应。核心抗体不是中和抗体，抗－HBc IgG 可持续多年，是既往受 HBV 感染的指标，检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率，有助于诊断及流行病学调查。
12.5.4 （4）HBV DNA 和 DNA 聚合酶
应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA ，有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性，仍表明 HBV 在复制，具有传染性。
DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用，其活性越高，表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。
HBv 的现症感染，可根据下列任何一项指标阳性而确立：①血清 HBsAg 阳性；②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性；③血清 IgM 抗-HBc 阳性； ④肝内 HBcAG和（或） HBsAg 阳性，或 HBV DNA 阳性。
13 辅助检查
常规做腹部B超，了解肝脏等情况。
14 诊断
对乙型肝炎患者、HBsAg携带者病情明显波动或进行性恶化时，以及重型肝炎患者应考虑HDV同时或重叠感染的可能性，确诊有赖于实验室检查。
14.1 急性HDV/HBV同时感染
急性肝炎病人，除急性HBV感染标志阳性外，血清抗-HDIgM阳性，抗-HDIgG低滴度阳性；或血清和（或）肝内HDAg、HDV-RNA阳性。
14.2 HDV/HBV重叠感染
慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者，血清HDV-RNA和（或）HDAg阳性；或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度阳性；或肝内HDV-RNA和（或）HDAg阳性。
15 鉴别诊断
丁型病毒性肝炎须与慢性乙肝、丙肝相鉴别。
16 丁型病毒性肝炎的治疗
迄今尚无满意的抗丁型肝炎病毒治疗药物。国外有报告应用基因重组的干扰素α，剂量高达9×106U，每周3次肌内注射，疗程12个月，治疗慢性HDV/HBV感染，可使50%的病人生化异常得以持续缓解，HDV RNA受抑制，并有肝组织病理学的改善。但其远期疗效尚难巩固。干扰素与其他抗病毒制剂联合应用亦未能提高疗效。曾有报告用膦甲酸治疗HDV/HBV同时感染引起的急性重型肝炎，8例Ⅱ度以上肝性脑病的患者予160mg/（kg·d）治疗12～14天有6例存活，但对慢性HDV/HBV肝炎的疗效尚难肯定。
1996年Zavaglia等报告12例乙/丁重叠感染的慢性肝炎，随机分为两组，6例用胸腺素a，900μg/m2，每周2次皮下注射，疗程6个月，另6例作为空白对照。停药后随访至12个月，治疗组有2例ALT复常，HDV RNA转阴，对照组无一例ALT复常或HDV RNA转阴，因病例数太少，尚需进一步积累资料。
17 预后
HDV与HBV同时感染,预后较好,多数自限恢复,但由于与HBV的相加作用,认为并发重症肝炎的机会比急性乙型肝炎要高。
在原有HBV感染基础上叠加HDV感染，预后取决于原有HBV对肝脏损害程度，一般病情较重，70%－90%发展为慢性肝炎。
18 丁型病毒性肝炎的预防
1.乙肝疫苗接种是预防HBV感染的有力措施，也是控制HDV传播的有效方法。
2.严格掌握输血的适应证和献血员的筛选，必要时尽可能选用由单一或少数献血者血液分离的血清或血制品。
3.严格执行消毒隔离制度，无菌技术操作，对针刺和注射实行一次性医疗用具，或一用一消毒，防止HDV与HBsAg携带者间的传播，保护皮肤黏膜免受损伤，避免不必要的针刺。严禁吸毒及静脉内药瘾，防止和杜绝性乱也是预防丁型肝炎病毒感染的措施之一。
19 相关药品
尿素、凝血酶、甘油、干扰素
20 相关检查
尿胆红素、尿胆原、丙氨酸、天冬氨酸、血清乳酸脱氢酶、胆碱酯酶、血清碱性磷酸酶、血氨、凝血酶原时间、前S抗体、干扰素