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丙型病毒性肝炎

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1 拼音

bǐng xíng bìng dú xìng gān yán

2 英文参考

viral hepatitis type C

3 概述

丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C,HC简称丙型肝炎),系丙型肝炎病毒HCV感染所引起的疾病,主要经血源性传播。临床表现有发热消化症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似,但较轻。多数病例呈亚临床型,慢性化程度较为严重,也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。本病呈全世界分布,主要通过输血或血制品传播,尤其反复输入多个献血血液或血制品更易发生。近年发现丙型肝炎也多见于非输血人群,主要通过注射、针刺、含HCV血液污染伤口和其他密切接触传播,并证实也可通过母婴传播。

4 疾病名称

丙型病毒性肝炎

5 英文名称

viral hepatitis type C

6 丙型病毒性肝炎的别名

C hepatitis;丙型肝炎;肠道外传播性非早非乙型病毒性肝炎

7 分类

感染内科 > 病毒性感染 > 病毒性肝炎

8 ICD

B17.1

9 流行病学

HCV呈世界性分布,但不平衡。南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高,西欧、北美诸国和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计,目前全世界至少有一亿HCV携带者,每年新发病例在美国和西欧各为17万,日本为35万,并有上升趋势。我国1992~1995年全国30个省、市、自治区调查结果,丙肝流行率为3.2%,其中辽宁省最高(5.1%),上海最低(0.9%)。高峰区集中在15岁以上年龄段。

丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者,携带HCV的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。HCV的传播途径主要有以下几方面:

9.1 经血传播

HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV感染率国内外报告差异较大,可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中,血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴发。

经常暴露血液者,如血友病患者、妇产科外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者,输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。静脉毒瘾者亦是HCV感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析,抗-HCV阳性率为60.54%。

9.2 性接触传播

关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同,但比较向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。Alter等对52例丙型肝炎病人和104名对照进行了1∶2配对研究,病例组有2个以上异性伴侣史者占12%(6/52),对照组仅1%(1/104)。在性病患者中出现抗-HCV阳性的,在美国为23%,沙特阿拉伯为15.1%。

9.3 母婴传播

HCV的母婴传播及其传播率一直是一个有争议的问题,各家报道有很大差异。由于HCV极易发生变异,因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCV RNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现,同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%,显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。郝飞等对母婴HCV RNA阳性的血清作HCV包膜糖蛋白E2高可变区(E2HVR)序列分析和比较,结果11例HCV感染的母亲所生的婴儿有5例生后HCV RNA阳性,对其中2例持续HCV RNA阳性的婴儿和其母亲E2HVR序列分析发现,生后母婴间的氨基酸同源性高达93.33%,而2例母亲间同源性62.22%。以上结果提示丙型肝炎可以发生母婴传播,并可能为宫内感染。但一般认为HCV的母婴传播率较低(<10%)。

9.4 家庭内接触传播

虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式,但至少15%~30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液唾液阴道分泌物中发现HCV RNA阳性,提示性接触及日常生活接触可能传播HCV,但几率较低。

10 病因

HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科,其生物性状,基因结构黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒,直径30~60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA,长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构:含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒,属黄病毒属。由编码区、5'-非编码区和3'-非编码区组成。较易变异,不同地区的分离株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。编码区包括两部分,即结构区与非结构区。前者较保守,后者易发生变异。结构区分C区、M区和E区,相应的编码物分别是核心蛋白、基质和囊膜蛋白,由它们组成病毒颗粒。非结构区分别为NS1、NS2、NS3、NS4和NS5基因,相应编码物依次为NS1、NS2、NS3、NS4和NS5蛋白。其中NS1蛋白可能是可溶性补体结合抗原,NS3HCV-RNA的螺旋酶,NS5为HCV-RNA指导的RNA多聚酶,故结构蛋白的主要功能是HCV的一个特点,以C基因最保守,5'-非编码区其次,E基因为高度可变区,编码的囊膜蛋白抗原性的变异使病毒逃避宿主免疫作用。

HCV体外细胞培养尚未成功。主在肝细胞复制

目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个基因型,按其分型,大部分北美、欧洲HCV株属Ⅰ型。日本主要为Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我国据王宇报道,北方城市以Ⅱ、Ⅲ型为主,南方城市则90%以上为Ⅱ型。

11 病机

既往认为HCV对肝细胞有直接损害作用。近年随着对丙型肝炎研究的不断深入,认识到丙型肝炎与乙型肝炎在许多方面类似,如转慢性、发展为肝硬化和肝细胞癌,尤其丙型肝炎也有慢性HCV携带者,因此,对HCV导致肝细胞损害的机制,大多倾向于免疫损害,即细胞毒性T细胞介导的细胞免疫反应起重要作用。

11.1 HCV感染的直接致病作用

许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后,随血清中HCV RNA含量的减少,其血清中ALT水平也逐渐下降,以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而,免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现,肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒,肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关,而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关,也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制,引起肝细胞结构和功能改变,或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性坏死有关,HCV无症状携带状态的存在,似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症,其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关,说明无症状携带状态较少见,并进一步支持HCV具有直接致病作用。

11.2 细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因

丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚,有时可形成淋巴滤泡,对比研究认为较乙型肝炎明显,淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞,其中许多有活动性表位(epitope),显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触,提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎,细胞毒作用主要由T细胞所致。相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中,非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞,提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇,这种识别受HLA-I类限制,也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明,绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇,CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应,提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

HCV RNA的E1、E2/NS为高变区,在体内很容易发生变异,并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变,Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇,并攻击破坏肝细胞,这就是HCV RNA变异率越高,其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。

11.3 自身免疫HCV感染者常伴有的特征

自身免疫HCV感染者常伴有以下特征:  ①非特异性免疫障碍,例如混合性冷球蛋白血症、干燥综合征甲状腺炎等;②血清中可检出非特异性自身抗体,如类风湿因子抗核抗体抗平滑肌抗体;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性;④可出现抗-GOR;⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似,故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系,及其致病意义等均有待进一步研究。

11.4 细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义

细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时,Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织,特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。

HCV感染的发病机制是复杂的,许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

与其他类型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改变,主要有以下几点:①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性,周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征,具诊断价值。②早期病例可见血窦炎性细胞浸润,但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。③肝细胞坏死较轻,范围比较局限,而且出现较晚。④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显,并且出现较早,这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。⑤肝细胞脂肪变性多见,脂肪空泡可为大泡性或小泡性。⑥肝细胞嗜酸性变呈片状,出现于非炎性反应区。

12 丙型病毒性肝炎的临床表现

12.1 潜伏期

本病潜伏期为2~26周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为7~33天,平均19天。

12.2 临床经过

临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察,约40%~50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。

虽一般丙型肝炎临床表现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎,但发生的背景和频率不同。欧美统计资料表明,急性、亚急性重型肝炎的病因以:HBV居多,日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧美,其次是欧美的HCV基因型与日本的不同。我国尚无详尽资料,多数报道以HBV居多,HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

12.3 病毒血症的模式

对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明,HCV血症有如下几种模式:

(1)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。

(2)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。

(3)持续性病毒血症但不发生肝炎,呈HCV无症状携带者。

(4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。

(5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。

12.4 HBV与HCV重叠感染

由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。解放军302医院发现,在HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14);慢性活动型肝炎为24.24%(8/33);慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高,推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中,接受输血等医源性感染的机会增多的缘故。另一方面,也有报告指出,HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎,二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较,有明显的差异。说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。

有人观察HBV和HCV重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%,大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性,另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例,提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。

12.5 HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC)

HCV感染与HCC的关系日益受到重视,从HCV感染发展到HCC平均约25年,也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一,我国初步报告为10.96%~59%。由于HCV具有广泛的异质性,HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。日本和美国HCV流行情况基本相似,但在日本与HCV相关的HCC较多,而在美国较少。研究结果表明,Ⅱ型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点,在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用,也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。

HCV致癌机制与HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去。有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率,故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。

12.6 HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH)

一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型,其中Ⅱ型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者。最近研究将Ⅱ型AIH分为两个亚型:Ⅱa型AIH:年轻人多见,女性为主,有家族性自身免疫性疾病免疫抑制剂治疗效果好,与HCV感染无关。Ⅱb型AIH:多为老年,男性,无家族性自身免疫性疾病,抗病毒治疗优于免疫抑制剂,与HCV感染相关,抗-HCV阳性,抗-GOR阳性,此类患者必要时应查HCV RNA。

13 丙型病毒性肝炎的并发症

慢丙肝易发生自身免疫性损害,如关节炎血管炎膜增生性肾小球肾炎等。

14 实验室检查

14.1 血象

白细胞总数正常或稍低,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。

14.2 尿

急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素尿胆原即可阳性。

14.3 肝功能试验

(1)血清胆红素:病人在黄疸期血清胆红素逐日升高,多在1~2周内达高峰。

(2)血清酶测定:血清丙氨酸转氨酶(ALT):在黄疸出现之前就开始上升,在病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,这是病情重笃之征象。

天冬氨酸转氨酶(AST):AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。

在病毒性肝炎时,ALT值高于AST值,尤其在急性病例,AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1,肝硬化时AST、增高常较ALT显著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外,其他肝脏疾病(如肝癌、毒物药物酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高,应注意鉴别。

血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,rGT增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,rGT合成减少,血rGT也下降。

(3)蛋白代谢功能试验:低清蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标,其降低程度取决于肝病的重度和病期。低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。

甲胎蛋白(aFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,aFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,aFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清aFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。

血氨测定:重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流糖代谢能量供应,并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义,重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少,芳香族氨基酸明显升高,致使支/芳比值下降(正常3.0~3.5),肝性脑病时甚至可倒置。

(4)凝血酶原时原时间(Pt)及活动度(PTA):肝病时相关凝血因子合成减少,可引起Pt延长,Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,且其相关凝血因子半寿期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及Vitk缺乏者等情况,应注意鉴别。

(5)脂质代谢有关试验:血清总胆固醇TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

14.4 肝纤维化的血清学诊断

慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡,致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶,可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

14.5 HBV病毒标志物的检测

HBV抗原抗体系统的意义:

(1)HBsAg与抗-HBs:HBV感染者血清转氨酶升高前2~8周,血清中即可检出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原,一般持续2~6个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV感染的标志之一,并不能反映病毒复制、传染性及预后。

抗-HBs出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后,是中和抗体,反映机体对HBV具有保护性免疫力。抗-HBs的效价与保护能力呈平行关系,滴度低于10000U/L时,不能防止HBV再感染。少数患者受染后早期出现抗-HBs与HBsAg形成的免疫复合物,引起皮疹、关节炎、肾炎等。一过性HBsAg阳性的患者,血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者由于免疫耐受B细胞形成抗体能力缺陷,难以产生抗-HBs。患急性重型肝炎时,机体的免疫反应亢进,可产生高滴度的抗-HBs。

另外,用合成肽分析已证实HBV前S1吸附靶细胞的配体,前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要临床意义在于:①作为病毒复制的指标;②可作为对药物疗效评价的参考指标之一。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期,表示病毒正在或已被清除,预后好。在 HBsAg 携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体,前S抗体迟迟不出现,意味预后较差。

(2)HBeAg 与抗-HBe :血清 HBeAg 阳性可见于急、慢性肝炎和无症状携带者。自 HBV 感染潜伏期的早期至临床症状出现 10 周,在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后 3~4 个月后 HBeAg 转阴表示预后良好。 HBeAg 持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。 HBeAg 与 HBV DNA、 DNA聚合酶活性及 Dane 颗粒密切相关,为病毒血症的标志,表明患者具有传染性。

抗-HBe 出现于 HBeAg 消失后,抗-HBe 阳性表明传染性减弱或消失,但在部分慢性乙肝患者或携带者中,虽抗-HBe 阳性,血循环中仍可检出 HBV DNA ,表明抗-HBe 阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe 检出率依次增加,表明抗-HBe 阳性并不一定预后良好。

(3)HBcAg抗-HBc :HBcAg 是 HBV 的核心成分,含有病毒核酸。 HBcAg 阳性时表示病毒复制,有传染性。由于循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg ,以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗-HBc 结合成免疫复合物,因此用一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg ,而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高,当 Dane 颗粒经去垢剂处理后, HBcAg 可以释放出来。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 与 DNA 聚合酶阳性者, HBcAg 多为阳性。

抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体,感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体(抗-HBc IgM ) ,高效价的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志,在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应。核心抗体不是中和抗体,抗-HBc IgG 可持续多年,是既往受 HBV 感染的指标,检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率,有助于诊断及流行病学调查。

(4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶:应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA ,有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性,仍表明 HBV 在复制,具有传染性。

DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用,其活性越高,表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。

HBv 的现症感染,可根据下列任何一项指标阳性而确立:①血清 HBsAg 阳性;②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性;③血清 IgM 抗-HBc 阳性; ④肝内 HBcAG和(或) HBsAg 阳性,或 HBV DNA 阳性。

15 诊断

15.1 流行病学史

密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。

15.2 实验室检测

(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV:利用体外的各种HCV重组蛋白,已建立多种抗-HCV检测,第一代ELISA为5-1-1和C-100作抗原,第二代ELISA增加了C22和C33蛋白,其灵敏度较第一代提高10%~30%,一般抗-C22出现最早,也最为常见。C22免疫原性较好,对急性输血后丙型肝炎检测表明,潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性,于ALT升高后2~52周抗-HCV阳转。目前已建立第三代ELISA检测抗-HCV,该试剂增加了NS5蛋白,较第二代ELISA更为灵敏。

由于IgG抗体出现较晚,甚至HCV感染后1年才出现阳性,亦不能估计病毒复制状态,因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV,以后相继亦有报告。目前认为,IgM抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%,IgG抗-HCV为57%)。在自限性经过病例中,IgM抗-HCV消失,而在慢性化病例仍阳性,提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标,对指导抗病毒治疗有一定的价值。

(2)重组免疫印迹法RIBA)检测HCV抗体:第一代ELISA法建立不久,为排除ELISA检测抗-C100假阳性,Chiron公司提供了确证试验用的免疫印迹试验,也称第一代RIBA,RIBA的特异性较ELISA法有所提高,但敏感性却明显下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA,其阳性率较第一代RIBA明显提高。

(3)HCV抗原的检测:Krawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分,用异硫氰酸荧光素标记后作为探针,用直接免疫荧光法检测肝组织内HCV抗原。作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织,HCV抗原均为阳性。用阻断试验和吸附试验证明,肝细胞内HCV抗原与HCV引起的病毒性肝炎有关。该抗原是HCV感染的一种特异性形态标志,可作为HCV感染的实验室诊断方法之一。此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内HCV抗原。

(4)HCV RNA的检测:HCV感染时,血清中病毒含量极低,用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA,PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术,已用于HCV RNA的检测。该法是判断HCV感染有无传染性的最可靠指标,特异性好,敏感性高,有利于HCV感染的早期诊断及评估疗效。但亦应注意由于敏感性高,操作过程复杂,易污染而致假阳性的可能。

15.3 肝活体组织检查

光镜和电镜检查,有一定的参考价值。

16 鉴别诊断

丙型病毒性肝炎须与慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎相鉴别。

17 丙型病毒性肝炎的治疗

17.1 干扰素(interferon,IFN)治疗

IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%,可防止30%的急性丙肝向慢性化发展,到目前为止,IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。

Omata报道,输血后丙肝1年后ALT恢复正常者,IFN治疗组为64%,对照组为7%,输血后3年HCV RNA阴性者,IFN治疗组为90%,对照组为0%。一般认为,HCV感染时间越短,肝组织学病变越轻,血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝炎,血ALT持续不降者,应考虑IFN抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者,具下述指标者,亦可应用IFN治疗:①血清ALT持续异常;②肝组织学检查有慢性肝炎特征;③既往有注射毒品史或从事医务工作者等;④除外其他原因所致肝病,特别是自身免疫性肝病;⑤HCV血清指标阳性。

IFN剂量目前一般用3~5mV,每周3次,疗程6月。据报道,在干扰素治疗过程中,50%以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转,但部分病人于6~12个月内复发。但如病人于治疗后12个月ALT持续正常,血清HCV RNA阴性,则可能治愈。延长疗程可提高应答率。

影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外,主要与下列因素有关:①基因型:基因Ⅱ型IFN治疗效果差,Ⅲ型治疗效果好;②血清HCV RNA含量:一般认为,患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者,IFN治疗效果好;③病毒变异:有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人体内HCV全长基因序列和氨基酸序列,发现病人对IFN治疗反应与HCV-1b准种的变化有关。其中一名病人在IFN治疗前有两种HCV准种,一个在IFN治疗后不久即从病人体内消失,而另一个准种在整个。IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现,主要在HCVNS5A蛋白羟基端的密码子序列(2209~2248)间发生突变。把此区称为“IFN敏感性决定区(ISDR)”,认为凡具有原型HCV-1b的准种,均对IFN-耐受,而具有ISDR突变形的HCV-1b准种则对IFN敏感,后者IFN疗效明显高于前者。

17.2 利巴韦林三氮唑核苷,Virazole,Ribavirin)

当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎,在改善肝功能,抗病毒方面显示一定疗效,但这种作用停药后不能维持,可与IFN或免疫调节剂并用,以提高疗效。

17.3 肝移植

慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV感染,系由肝外HCV传入所致,也可发生急性重型肝炎。

18 预后

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化,急性丙型肝炎中约半数病例演变为慢性丙型肝炎。对急性丙型肝炎的随访观察5年,肝脏病理检查证实60%发展为肝硬化。日本和西方资料表明,70%的肝炎后肝硬化是由HCV感染引起。我国乙型肝炎流行非常严重,所以目前仍以HBV感染引起的肝炎肝硬化居多。在肝硬化的基础上又可转变为肝细胞癌,HCV感染后肝硬化发生率高于HBV感染后肝硬化。由丙型肝炎到肝细胞癌一般需20~25年左右。

19 丙型病毒性肝炎的预防

HCV感染的主要来源是输血和应用血液制品,因此对献血员进行抗-HCV筛查是目前预防HCV感染的主要措施。血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外,血液制品生产过程中,如何有效的灭活HCV,又能保持生物制品活性,尚待进一步研究。

管理传染源:按肝炎型别隔患者,采用一次性医疗用品;宣传丙型肝炎防治知识,遵守消毒隔离制度。

切断传播途径:医疗器械一用一消毒,采用1次性医疗用品;严格掌握输血、血浆、血制品的适应症;保证血液及血制品质量。

保护易感人群:有报告用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效,用法为0.06ml/kg,肌肉注射。最终控制本病要依靠疫苗预防,HCV分子克隆成功,为本病的疫苗预防提供了条件。

丙型病毒性肝炎的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV分子克隆成功,为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。最近Chiron公司应用HCV结构区重组多肽E1和E2疫苗免疫7只黑猩猩,然后用同一型HCV攻击,其中5只可耐受低剂量的HCV攻击,但是由于HCV存在不同型,且易发生变异,加之目前对生产HCV中和抗体的抗原决定簇尚未确定,因此,HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨。

20 相关药品

干扰素、尿素、凝血酶、甘油、利巴韦林

21 相关检查

干扰素、类风湿因子、抗平滑肌抗体、尿胆红素、尿胆原、丙氨酸、天冬氨酸、血清乳酸脱氢酶、胆碱酯酶、血清碱性磷酸酶、血氨、凝血酶原时间、前S抗体

治疗丙型病毒性肝炎的中成药


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  • 评论总管
    2019/5/22 5:18:34 | #0
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