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病毒性肝炎

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1 拼音

bìng dú xìng gān yán

2 英文参考

viral hepatitis[中医药学名词审定委员会.中医药学名词(2010)]

virus hepatitis[国家基本药物临床应用指南:2012年版.化学药品和生物制品]

3 西医

病毒性肝炎(virus hepatitis)是由一组嗜肝病毒引起,以肝脏损害为主的传染病,归属于我国乙类传染病,需要报告疫情[1]

按照病原学明确分类肝炎病毒包括甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)和戊型肝炎(hepatitis E)五型[1]

各型病毒性肝炎临床表现相似,以疲乏、食欲减退、厌油、肝功能异常为主,部分病例出现黄疸,少数病例可表现为肝衰竭[1]

甲型和戊型主要表现为急性感染,一般不慢性化,经粪-口途径传播;乙型、丙型、丁型多呈慢性感染,少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌,主要经血液、体液等胃肠外途径传播[1]

病毒性肝炎临床表现主要是食欲减退、疲乏无力,肝脏肿大及肝功能损害,部分病例出现发热及黄疸;但多数为无症状感染者。乙型,尤以丙型肝炎易发展为慢性,少数患者可发展为肝硬化,极少数病例可呈重型肝炎的临床过程。慢性乙肝炎病毒(HBV)感染及慢性丙型肝炎病毒(HVC)感染均与原发性肝细胞癌发生有密切关系。

3.1 病原学

3.1.1 甲型肝炎病毒HAV

甲型肝炎病毒(HAV)是一种RNA病毒,属微小核核酸病毒科,是直径约27nm的球形颗粒,由32个壳微粒组成对称20面体核衣壳,内含线型单股RNA。HAV具有4个主要多肽,即VP1、VP2、VP3、VP4、其中VP1与VP3为构成病毒壳蛋白的主要抗原多肽,诱生中和抗体。HAV在体外抵抗力较强,在-20℃条件下保存数年,其传染性不变,能耐受56℃30分钟的温度及PH3的酸度;加热煮沸(100℃)5分钟或干热160℃20分钟,紫外线照射1小时,氯1mg/L30分钟或甲醛(1:4000)37℃72小时均可使之灭活。实验动物中猴与黑猩猩均易感,且可传代。体外细胞培养已成功,可在人及猴的某些细胞株生长,增殖和传代。HAV仅有一个血清型,各病毒株在基因结构上虽略有差别,但无显著不同,目前仅检测到一种抗原抗体系统。HAV存在于患者的血液、粪便及肝胞浆中。感染后血清中抗-HAV1gM抗体很快出现,在2周左右达高峰。然后逐渐下降,在8周之内消失,是HAV近期感染的血清学证据;抗-HAVIgG抗体产生较晚,在恢复期达高峰,可持久存在,具有保护性。

3.1.2 乙型肝炎病毒(HBV)

乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒,属嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae),是直径42nm的球形颗粒。又名Dane颗粒,有外壳和核心两部分。外壳厚7-8nm,有表面抗原(HBsAg),核心直径27nm,含有部分双链,部分单链的环状DNA,DNA聚合酶,核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因组约含3200个硷基对。长链的长度固定,有一缺口(nick)此处为DAN聚合酶;短链的长度不定。当HVB复制时,内源性DNA聚合酶修补短链,使之成为完整的双链结构,然后进行转录。HBV DNA的长链有4个开放性读框(ORF),即S区、C区、P区和X区。S区包括前S1前S2和S区基因,编码前S1、前S2和S三种外壳蛋白;C区以包括前C区,C区基因编码HBcAg蛋白,前C区编码一个信号肽,在组装和分泌病毒颗粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用;P基因编码DNA聚合酶;X基因的产物是X蛋白,其功能尚不清楚。HBVDNA的短链不含开放读框,因此不能编码蛋白。

乙型肝炎患者血清在显微镜的观察下可查见3种颗粒:

①直径22nm的小球形颗粒;

②管状颗粒,长约100~700nm,宽约22nm;

③直径为42nm的大球形颗粒。小球形颗粒。小球形颗粒及管状颗粒均为过剩的病毒外壳,含表面抗原,大球形颗粒即病毒颗粒,有实心与空心两种,空心颗粒缺乏核酸。

HBV在体外抵抗力很强,紫外线照射,加热60℃4小时及一般浓度的化学消毒剂(如苯酚硫柳汞等)均不能使之灭活,在干燥或冰冻环境下能生存数月到数年,加热60℃持续10小时,煮沸(100℃)20分钟,高压蒸汽122℃10分钟或过氧乙酸(0.5%)7.5分钟以上则可以灭活。

黑猩猩及恒河猴是对HBV易感的实验动物。HBV的组织培养尚未成功。

HBV的抗原复杂,其外壳中有表面抗原,核心成分中有核心抗原和e抗原,感染后可引起机体的免疫反应,产生相应的抗体。

3.1.2.1 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗体(抗—HBs)

HBsAg存在于病毒颗粒的外壳以及小球形颗粒和管状颗粒。于感染后2-12周,丙氨酸转氨酶ALT)升高前,即可由血内测到,一般持续4~12周,至恢复期消失,但感染持续者可长期存在。HBsAg无感染性而有抗原性,能刺激机体产生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或数星期或数月,可自血中测到抗—HBs,抗HBs出现后其滴度逐渐上升,并可持续存在多年。抗-HBs对同型感染具有保护作用。近期感染者所产生的抗-HBs属IgM,而长期存在血中的为抗-HBsIgG。

HBsAg有“a”、“b”、“y”、“r”、“w”等多种抗原决定簇,其中“a”是共同的抗原决定簇,“d”、“y”和“r”、“w”为主要的亚型决定簇。HBsAg有8种亚型和2种混合亚型,以adr,adw,ayr,及ayw为主的4种亚型。各亚型的地理分布不同,adr亚型主要分布在亚洲及太平洋地区,adw亚型主要见于北欧,美洲及澳洲,ayw亚型主要在非洲,中东和印度,ayr亚型罕见。在我国的主要是adr亚型,但广西的东北部则主要为adw亚型,西藏,新疆及内蒙则有ayw亚型为主。亚型的测定对流行病学调查,预防研究有一定意义。

乙型肝炎前S抗原及前S抗体

前S1及前S2蛋白具有与HBsAg不同的抗原性。完整的HBV颗粒含有S蛋白及前S2蛋白,而缺陷病毒颗粒则无前S2蛋白。血清中出现前S1、前S2抗原是HBV活动性复制的标志。前S2蛋白具有较S蛋白更强的免疫原性,含有前S2蛋白的HBsAg诱生的抗-HBs,其滴度明显高于不含前S2蛋白的HBsAg所诱生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白受体(PHSAR)的功能,能使HBV与聚合人血清蛋白结合,以致免疫系统不易识别,且可通过肝细胞膜上的PHSA-R而吸附于肝细胞膜上,从而侵入肝细胞。

3.1.2.2 乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和核心抗体(抗-HBc

HBcAg主要存在于受染的肝细胞核内,复制后被释至胞浆中,由胞浆中形成的HBsAg包裹,装配成完整的病毒颗粒后释放入血。血液中一般不能查到游离的HBcAg。血中的Dane颗粒经去垢剂处理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。

抗-HBc,在HBsAg出现后2-5周,临床症状未出现肖,即可由血内测到。早期出现者主要是抗-HBcIgM,以19S五聚体IgM抗-HBc为主,其滴度迅速上升并保持高滴度,至HBsAg消失后,抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血内维持6-8个月,是近期感染的重要标志;但在慢性活动型肝炎患者血中亦可测到,主要是7-8S单体IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出现较迟,但可长期存在。抗-HBc对HBV感染无保护作用。血清中抗-HBcIgM阳性表明体内有HBV复制,且有肝细胞损害;若抗-HbcIgG阳性且滴度高,伴以抗-HBs阳性,则为乙型肝炎恢复期;若抗-HBcIgG呈低滴度,抗-HBcIgM阴性,而抗-HBs阳性,则是既往感染的标志。

HBVDNA聚合酶  存在于Dane颗粒核心内,是一种依赖于DNA的DNA聚合酶,其功能与修补及延伸双链DNA的短链有关。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潜伏期内,血清ALT升高之前,血清DNA聚合酶活力即已升高,因此,DNA聚合酶活力测定具有早期诊断意义。急性肝炎患者在发病1个月后若HBVDNA聚合酶活力仍持续升高,是肝炎转为慢性的征兆。

3.1.2.3 乙型肝炎e抗原(HBeAg)和e抗体-(HBe)

HBeAg是以隐蔽形式存在HBV核心中的一种可溶性蛋白,其编码基因相互重叠,是HBcAg的亚成分。在感染HBV后,HBeAg可与HBsAg同时或稍后出现于血中,其消失则稍早于HBsAg。HBsAg仅存在于HBsAg阳性者的血液中,通常伴有肝内HBVDNA的复制,血中存在较多Dane颗粒和HBVDNA聚合酶活性增高,因此,HBeAg阳性是病毒活动性复制的重要指标,传染性高。急性肝炎患者若HBeAg持续阳性10周以上,则易于转为持续感染。

抗-Hbe在HBeAg消失后很短时间内即在血中出现,其出现表示病毒复制已减少,传染降低。但抗-Hbe阳性者的血清中仍可查到少数Dane颗粒,且在患者肝细胞核内可检出整合的HBVDNA片断。抗–Hbe在临床恢复后尚可持续存在1-2年。

3.1.3 丙型肝炎病毒(HDV

丙型肝炎病毒(HDV)是一种具有脂质外壳的RNA病毒,直径50-60nm,其基因组为10kb单链RNA分子HCV的基因编码区可分为结构区与非结构区两部分,其非结构区易发生变异。HCV与HBV及HDV无同源性,可能是黄病毒属中分化出来的一种新病毒。本病毒经加热100℃10分钟或60℃10小时或甲醛1:100037℃96小时可灭活。HCV细胞培养尚未成功,但HCV克隆已获成功。HCV感染者血中的HCV浓度极低,抗体反应弱而晚,血清抗-HCV在感染后平均18周阳转,至肝功能恢复正常时消退,而慢性患者抗-HCV可持续多年。

3.1.4 丁型肝炎病毒(HDV)

丁型肝炎病毒(HDV)是一种缺陷的嗜肝单链RNA病毒,需要HBV的辅助才能进行复制,因此HDV现HBV同时或重叠感染。HDV是直径35-37nm的小园球状颗粒,其外壳为HBsAg,内部由HDAg和一个1.7kb的RNA分子组成。HDAg具有较好的抗原特异性。感染HDV后,血液中可出现抗-HD。急性患者中抗-HDIgM一过性升高,以19S型占优势,仅持续10-20天,无继发性抗-HDIgG产生;而在慢性患者中抗–HDIgM升高多为持续性,以7-8型占优势,并有高滴度的抗–HDIgG。急性患者若抗-HDIgM持续存在予示丁型肝炎的慢性化,且表明HDAg仍在肝内合成。前已知HDV只有一个血清型。HDV有高度的传染性,及很强的致病力。HDV感染可直接造成肝细胞损害,实验动物中黑猩猩和美洲旱獭可受染,我国已建立东方旱獭HDV感染实验动物模型

3.1.5 戊型肝炎病毒(HEV)

戊型肝炎病毒(HEV)为直径27-34nm的小RNA病毒。在氯化铯中不稳定,在蔗糖梯度中的沉降系数为183S。HDV对氯仿敏感,在4℃或—20℃下易被破坏,在镁或锰离子存在下可保持其完整性,在硷性环境中较稳定。HDV存在于替伏末期及发病初期的患者粪便中。实验动物中恒河猴易感,国产猕猴感染已获成功。

3.2 诊断

3.2.1 流行病学史

甲型肝炎主要发生在青少年,戊型肝炎以成人感染为主,病前可能有不洁饮食等;乙型肝炎常见家族聚集现象;丙型肝炎既往多有输血制品、注射、针剌等病史[1]

3.2.2 典型临床表现

病毒性肝炎临床分型分为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎(肝衰竭)、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化[1]

(1)急性肝炎分为急性黄疸型和急性无黄疸型,各型肝炎病毒均可引起。急性黄疸型肝炎分为黄疸前期、黄疸期和恢复期;黄疸前期主要表现多有低热、全身乏力尿色加深及消化道症状等;体征可不明显;黄疸期查体可见皮肤巩膜黄染,肝脏肿大、压痛或叩击痛等;恢复期患者精神食欲逐渐好转、黄疸消退、肝脏回缩。急性无黄疸型肝炎除无黄疸外,其余临床表现与黄疸型相似,但症状较轻。[1]

(2)慢性肝炎依据病情轻重可分为轻、中、重三度,乙肝病毒感染者依据 HBeAg阳性与否还可分为HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎[1]

(3)重型肝炎(肝衰竭)根据病理组织学特征和病情发展速度可分为四类:急性重型肝炎(急性肝衰竭)、亚急性重型肝炎(亚急性肝衰竭)、慢性重型肝炎(慢加急/亚急性肝衰竭)、慢性肝衰竭。除慢性肝衰竭外,重型肝炎患者均会有明显的消化道症状、出血倾向、凝血酶原活动度≤40%等。[1]

(4)淤胆型肝炎又称为毛细胆管炎型肝炎,急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎,大多数患者可恢复。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现者,为慢性淤胆型肝炎,临床表现类似于梗阻性黄疸:皮肤瘙痒明显,粪便颜色变浅,肝大,消化道症状轻。[1]

(5)肝炎肝硬化根据肝组织病理及临床表现分为代偿性(早期)肝硬化和失代偿性(中晚期)肝硬化。代偿性肝硬化属Child-Pugh A级;失代偿性肝硬化属Child-Pugh B、C级,临床常见并发症有腹水肝性脑病门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。[1]

3.2.3 肝功能检查

急性期多以血清转氨酶增高为主,黄疸患者血清胆红素升高,有胆汁淤积者直接胆红素总胆红素比例明显升高;肝衰竭者除急性肝衰竭外,总胆红素≥171μmol/L;慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭患者常有蛋白质代谢异常,如血清白蛋白降低,球蛋白升高等;肝衰竭者常有凝血功能异常,凝血酶原活动度≤40%。[1]

3.2.4 病原学检查

甲型肝炎与戊型肝炎感染后早期产生IgM型抗体,是近期感染的标志,IgG型抗体则是既往感染的标志,戊型肝炎IgG型抗体产生后约1年消失;乙型肝炎可查抗原抗体系统(乙肝两对半),抗病毒治疗者需要动态监测乙肝病毒核糖核酸(HBV DNA)载量;丙型肝炎可查抗体,丙肝病毒脱氧核糖核酸(HCV RNA)定量用于判定病毒活动及治疗评估;丁型肝炎急性期 IgM型抗体阳性及丁肝抗原阳性,慢性患者IgG及IgM同时阳性。[1]

3.3 治疗

病毒性肝炎治疗主要包括对症、保肝治疗与抗病毒治疗,基本药物有部分保肝治疗药物[1]

3.3.1 一般处理

病毒性肝炎患者多需要适当休息,急性期和症状明显者需要卧床休息;避免饮酒和使用对肝脏有害的药物[1]

3.3.2 保肝治疗

患者食欲不振,一般可采用静脉输注葡萄糖维生素C维生素B族;口服药物有维生素C、联苯双酯等,具有降酶效果。有淤胆者可用熊去氧胆酸治疗。[1]

3.3.3 肝衰竭治疗

肝衰竭治疗主要包括对症综合治疗,包括营养支持、纠正低蛋白血症、促进黄疸排泄、改善出凝血功能、应用免疫调节剂等,部分患者可采用人工肝治疗。病情危重适宜时机可行肝移植

3.3.4 隔离措施

甲型、戊型肝炎需要采取适当隔离措施;体液传播的病毒性肝炎,病毒阳性时可采取生活隔离,无需单独饮食,也不是从事饮食行业的禁忌;乙肝疫苗注射是对易感人群高危人群(配偶、医务工作者等)有效的预防措施。

3.3.5 慢性肝炎抗病毒治疗

[2]

以下摘自《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)

3.3.5.1 治疗的总体目标

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎性坏死肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗感染和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

3.3.5.2 抗病毒治疗的一般适应证

一般适应证包括:①HBeAg阳性者,HBV DNA≥105拷贝/ml(相当于20000IU/ml); HBeAg阴性者,HBV DNA≥104拷贝/ml(相当于2000IU/ml);②ALT≥2×ULN;如用IFN治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;③ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell  HAI≥4,或炎性坏死≥G2,或纤维化≥S2

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:①对ALT大于ULN且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ);②对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝组织活检;如果肝组织学显示Knodell HAI≥4,或炎性坏死≥G2,或纤维化≥S2.应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ);③动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(Ⅲ)。

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。

3.3.5.3 IFNα治疗

我国已批准普通IFNα (2a、2b和1b)和聚乙二醇干扰素α(2a和2b)[PegIFNα (2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。

荟萃分析结果表明,普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明,普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。

国际多中心随机对照临床试验结果显示,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(87%为亚洲人),PegIFNα-2a治疗48周:停药随访24同时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究结果显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,应用PegIFNα-2b也可取得类似的HBV DNA抑制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。

对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人),用PegIFNα-2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA<104拷贝/ml(相当于2000 IU/ml)的患者为43%,停药后随访48周时为42%; HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。

3.3.5.3.1 IFN抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效:①治疗前ALT水平较高;②HBV DNA<2×108拷贝/ml(相当于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝组织炎性坏死较重,纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治疗12周或24周时,血清HBV DNA不能检出(Ⅱ)。其中治疗前ALT、 HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素。

有研究结果表明,在PegIFNα-2a治疗过程中,定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。

3.3.5.3.2 IFN治疗的监测和随访

治疗前应检查:①生物化学指标,包括ALT、 AST、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、尿常规、血糖甲状腺功能;③病毒学标志物,包括HBsAg、HBeAg.抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠

治疗过程中应检查:①血常规:开始治疗后的第1个月,应每1~2周检测1次血常规,以后每个月检测1次,直至治疗结束;②生物化学指标:包括ALT和AST等,治疗开始后每月检测1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月检测1次;③病毒学标志物:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;④其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始IFN治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;⑤应定期评估精神状态:对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

3.3.5.3.3 IFN的不良反应及其处理

(1)流感样症候群:表现为发热、寒战头痛肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFN的同时服用解热镇痛药

(2)一过性外周血细胞减少:主要表现为外周血白细胞中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和(或)血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(C-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF)治疗(Ⅲ)。

(3)精神异常:可表现为抑郁、妄想、重度焦虑精神疾病症状。对症状严重者,应及时停用IFNα,必要时会同神经精神科医师迸一步诊治。

(4)自身免疫性疾病:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病白斑类风湿关节炎系统性红斑狼疮综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。

(5)其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎肾病综合征急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常缺血性心脏病心肌病等)、视网膜病变听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN治疗。

3.3.5.3.4 IFN治疗的禁忌证

IFN治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

IFN治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和(或)血小板计数<50×109/L,总胆红素>51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。

3.3.5.4 核苷(酸)类药物治疗
3.3.5.4.1 核苷(酸)类药

物目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种,我国已上市4种。

(1)拉米夫定(lamivudine):国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1年、2年、3年、4年和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验结果表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。

拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。

(2)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil):国内外随机双盲临床试验结果表明, HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1年、2年、3年时,HBWDNA<1000拷贝/ml者分别为28%、45%、56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%,耐药率分别为0、1.6%、3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000拷贝/ml者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年和5年时,有肝脏炎性坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。

阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效。

(3)恩替卡韦(entecavir):一项随机双盲对照临床试验结果表明,对于 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/ml以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清学转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。

长期随访研究结果表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的持续HBV DNA抑制效果。日本一项研究结果显示,每日1次口服0.01mg、0.10mg或0.50mg恩替卡韦治疗24周后的167例患者,继续服用0.50mg,治疗到3年时,其总体累积耐药率为3.3%,其中一开始就服用0.50mg患者的3年累积耐药率为1.7%。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生物化学指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。

(4)替比夫定(telbivudine): 一项为期2年的全球多中心临床试验结果表明,HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%,ALT复常率为77.2%,耐药发生率为5.0%,肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其HBeAg血清学转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制率、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清学转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验结果也表明,其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究结果提示,基线HBV DNA<109拷贝/ml及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/ml的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBV DNA<300拷贝/ml,治疗到1年及2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3~4级肌酸激酶CK)升高者分别为7.5%和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。

(5)替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate):替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗48周时,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBV DNA<400拷贝/ml者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗48同时.HBV DNA<400拷贝/ml者分别为93%和63%;该研究结果显示其抑制 HBV的作用优于阿德福韦酯,且未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87%的HBeAg阴性患者血清HBV DNA<400拷贝/ml,亦未发现耐药变异。

3.3.5.4.2 核苷(酸)类药物治疗的相关问题

(1)治疗前相关指标基线检测:①生物化学指标:主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;②病毒学标志物:主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;③根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和CK等。如条件允许,治疗前后最好行肝组织病理学检查。

(2)治疗过程中相关指标定期监测:①生物化学指标:治疗开始后每个月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志物:主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1~3个月检测1次,以后每3~6个月检测1次;③根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和CK等指标。

(3)预测疗效和优化治疗:有研究结果表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证

(4)密切关注患者治疗依从性问题:包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。

(5)少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类药物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹溶解乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其他药物,并给予积极的相应治疗干预。

3.3.6 原发性肝癌的处理

慢性肝炎患者在不同的疾病阶段都有发生原发性肝癌的可能,原发性肝癌患者除手术、介入及放化疗外,还需内科积极保肝和抗病毒治疗,依据病原不同选用适宜的抗病毒药物。

3.4 免疫接种

我国已经实施甲型、乙型肝炎计划免疫,新生儿、儿童都需要进行疫苗接种预防感染。

4 中医

病毒性肝炎(viral hepatitis[3])为病症名[4]。是指由肝炎病毒所致的全身性传染病[3]。按病毒种类的不同,可分为甲型、乙型、非甲非乙等[3]。属祖国医学“黄疸”“胁痛”等范畴[4]

4.1 病毒性肝炎的病因病机

由肝炎病毒引起的急性消化道传染病[4]。主要通过消化道或由注射接种的途径而传染[4]。主要病变为弥漫性肝细胞损害[4]。临床主要分为急性肝炎和慢性肝炎两类[4]

4.2 急性肝炎诊断要点

急性肝炎诊断要点:

①与肝炎病人有密切接触史;或接受输血,血制品及消毒不严格的注射和针刺史[4]

②临床有明显的消化道症状,如其他原因解释不了的食欲不振、恶心腹胀、全身无力、肝区疼痛[4]

肝肿大,有压痛和叩击痛;部分患者脾肿大,或有黄疸[4]

④肝功能检查可以协助诊断[4]

4.3 慢性肝炎诊断要点

慢性肝炎诊断要点:有确诊或可疑急性肝炎的病史(有时不明确)病程超过6个月尚未痊愈,或伴有明显的肝炎症状及体征,或伴有肝功能持续异常[4]

4.4 针灸治疗

针灸治疗:急性肝炎,多以中封后溪合谷足三里主穴,用泻法或强刺激手法,每日1次,6次为1个疗程[4]

慢性肝炎:主穴分两组,第一组为至阳,足三里;第二组为肝俞胆俞脾俞胃俞[4]配穴中都、中封、太冲期门章门[4]。两组穴位可隔次交替使用,主穴配穴各取一穴,采用肌苷酸纳进行穴位注射,隔日1次,并可配合口服维生素类药物[4]

5 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:45-46.
  2. ^ [2] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:381-386.
  3. ^ [3] 中医药学名词审定委员会.中医药学名词(2010)[M].北京:科学出版社,2011.
  4. ^ [4] 高忻洙,胡玲主编.中国针灸学词典[M].南京:江苏科学技术出版社,2010:594.

治疗病毒性肝炎的方剂


治疗病毒性肝炎的穴位


治疗病毒性肝炎的中成药


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  • 评论总管
    2019/5/22 5:15:19 | #0
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