1 拼音
X -lián suǒ lín bā zǔ zhī zēng shēng xìng jí bìng
2 注解
3 疾病别名
X-连锁隐性进行性联合变异免疫缺陷病,Duncun 病,X-linked recessive progressive combined variable immune deficiency
4 疾病代码
ICD:D81.8
5 疾病分类
儿科
6 疾病描述
X-连锁淋巴组织增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)为一种T、B 细胞均发生缺陷的联合免疫缺陷病，Epstein-Barr 病毒(EBV)感染可加重该病的病程。
7 症状体征
XLP 患者仅对EBV 特别敏感，对其他疱疹病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和6 型疱疹病毒的免疫反应正常。临床表现可归纳为5 种类型：
1. 爆发性传染性单核细胞增多症伴有病毒相关的噬血综合征(virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 占58%，最为常见。发生于5～17 岁。表现为CD8+ T 细胞、EBV 感染B 细胞和巨噬细胞大量增生并在全身各脏器浸润，造成爆发性肝炎和骨髓增生不良。其他受累组织有脾广泛白质坏死、脑血管周围单核细胞浸润、轻型单核细胞心肌炎，轻型间质性肾炎和胸腺细胞缺乏和内皮细胞坏死。肝功能衰竭是引起死亡的常见原因。VAHS 发生于90%的FIM 男孩和近一半的XLP 患孩。全身性大量吞噬了红细胞和核碎片的组织细胞浸润是VAHS的特点，大多数在EBV 感染后1 个月内死亡。
2.丙种球蛋白异常 占31%。此型较为常见，于EBV 感染后，常有不同程度的低IgG 血症，也可有IgM 增高。淋巴组织(淋巴结、脾白质、胸腺、骨髓)可发生坏死、钙化和缺失。
3.淋巴组织恶性肿瘤 占30%。淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位，最常侵犯肠道回盲区，较少侵犯中枢神经系统、肝脏和肾脏。病理学通常是Burkitt型，少数为霍奇金淋巴瘤；大多数为B 细胞性，少数为T 细胞性。
4.再生障碍性贫血 占3%。少部分患儿在EBV 感染后发展为单纯性再生障碍性贫血(全血细胞性贫血或纯红细胞再障)，其发病机制知道很少。
5.血管和肺部淋巴瘤样肉芽肿 占3%。发展为淋巴样脉管炎而致动脉瘤或动脉壁扩张性损坏。可表现为肺部T 细胞和中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿。淋巴细胞增殖主要为CD4+ T 细胞活化的结果，与EBV 感染可能无关。
8 疾病病因
遗传学基础：突变基因XLP(LYP)定位于Xq25，包括4 个外显子。其标记范围为DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737 和DXS100。其中包含SH2。16 例XLP 临床表型中，9 例发现XLP(LYP)的SH2 区存在基因突变。其功能与T 淋巴细胞和B 淋巴细胞表面信号淋巴细胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有关，XLP(LYP)基因所编码的蛋白质称为SLAM 相关蛋白。
9 病理生理
EBV 感染可能仅为XLP(LYP)基因缺失者发生XLP 的诱因，在EBV 感染前就有免疫缺陷。XLP 合并致死性传染性单核细胞增多症(FIM)的发病机制是淋巴细胞增殖失控，导致淋巴细胞浸润各种器官，最终导致功能障碍。XLP 患者Th2细胞功能亢进，而Th1 细胞功能相对低下，可能与XLP 合并致死性FIM 有关。
10 诊断检查
诊断：
1.确诊标准 同一母亲所生的2 个或2 个以上男孩于EBV 感染后表现为XLP症状。
2.疑诊标准 主要指标：男性患儿的基因分析证实存在XLP 位点突变相关标记；或男性患儿于EBV 感染后出现XLP 临床症状；次要指标：EBV 感染前高IgA或IgM 血症；低IgG1 或IgG3，EBV 感染后抗EBNA 抗体产生不当；噬菌体φX174刺激后不能发生lgM-IgG 转换。符合2 项主要指标或1 项主要指标和2 项次要指标者，可确诊为XLP。
3.可疑人群 母系一方有确诊的XLP 患者，任何与该母系有血缘关系的男性均为可疑人群。
实验室检查：
1.EBV 感染前的实验室检查 一般而言，本病在EBV 感染前无任何实验室异常，仅部分病儿呈现不同程度的免疫球蛋白异常。此阶段确诊应依赖于限制性长段多态性分析以明确XLP(LYP)基因缺陷。
2.EBV 感染后的实验室检查
(1)血液学改变：外周血和骨髓在EBV 感染后的不同时期表现不同：
①早期(1～2 周)：外周血白细胞增高，出现大量变异淋巴细胞，主要为活化的T 细胞。骨髓髓系增生活跃，伴核左移。
②中期：外周血全血象减少。骨髓淋巴样细胞广泛浸润，主要为活化的T细胞和浆细胞，伴有细胞坏死和组织细胞吞噬血细胞现象(VAHS)。
③晚期：骨髓大量坏死，VAHS 更为突出。
(2)免疫学检查：EBV 感染的早期，外周血T 细胞和B 细胞数量正常，但部分患儿淋巴细胞增殖反应下降，多数患儿CD8 细胞数量增多，CD4/CD8 细胞比率降低，低Ig 血症和抗体反应低下。
T 细胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2 的功能正常。NK 细胞功能在EBV感染前正常，感染时增高，而感染后降低。皮肤迟发反应呈阴性。
3.病毒学检查 XLP 患者初次EBV 感染的异常反应包括抗EBV 核抗原(EBNA)抗体滴度下降或缺乏，抗EBV 壳抗原(VCA)抗体滴度变化不一，PCR 技术检测EBV基因组或组织化学染色发现淋巴组织中存在EBNA 可明确EBV 感染(阳性率可达100%)。
4.其他检查 FIM 急性期时，肝功能异常包括血清转氨酶、乳酸脱氢酶和胆红素升高。噬异凝集反应阳性。
其他辅助检查：应常规做X 线检查、B 超检查、脑CT 检查等，以了解心、肝、脾、肾、脑及肠(回盲区)的病变情况。
11 鉴别诊断
XLP 的临床表现复杂，应与下列疾病相鉴别。包括散发性致死性传染性单核细胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM)、非X-连锁严重EBV 感染综合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)、XLA、X 连锁高IgM 血症、Fas 缺陷和CVID。
12 治疗方案
1.EBV 感染前的预防性治疗 定期注射富含EBV 抗体的免疫球蛋白，以预防FIM 的发生，但其效果并不可靠。不宜接种EBV 疫苗，以防发生全身疫苗扩散。同种异体造血干细胞移植是有效的治疗措施，但宜于15 岁前进行。
2.FIM 的治疗 直到目前仍无有效地治疗手段。依托泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬细胞活性，可用于VAHS 和骨髓再生危象。环孢素已被成功地用于严重急性FIM/VAHS 或XLP 再障危象的治疗。
3.低IgG 血症的治疗 给予规范的IVIG 替代治疗，以预防反复细菌和病毒性感染，但不能防止日后发生再生障碍性贫血和淋巴瘤。
13 并发症
爆发性传染性单核细胞增多症伴有病毒相关的噬血综合征可造成爆发性肝炎，骨髓增生不良，脾广泛白质坏死，心肌炎，肾炎，肝功能衰竭等；丙种球蛋白异常型可至淋巴组织坏死、钙化和缺失；淋巴组织恶性肿瘤型可发生各种淋巴瘤；可发生再生障碍性贫血；发生动脉瘤或动脉壁扩张性损坏，发生肺部T细胞和中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿。
14 预后及预防
预后：236 例XLP 的病死率为75%，其中70%死于10 岁前，只有2 例存活到40岁时。157 例XLP 发展为FIM 和VAHS。FIM/VAHS、淋巴组织增生异常、异常免疫球蛋白血症和再生障碍性贫血的存活率分别为4%，35%，55%和50%。
预防：
1.积极防治EB 病毒感染 提倡母乳喂养，定期注射富含EBV 抗体的免疫球蛋白，以预防FIM 的发生，不宜接种EBV 疫苗。
2.孕妇保健 已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。
3.遗传咨询及家族调查 虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。
4.产前诊断 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X-联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。X-连锁淋巴组织增生性疾病是一种相对少见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
15 流行病学
1969 首次报道本病，1975 年发现一姓Duncan 家族中的多个男性儿童或死于严重爆发型传染性单核细胞增多症，或在其后演变为低丙种球蛋白血症、颅内淋巴瘤和与回盲肠淋巴瘤，被命名为Duncan 病和X-连锁隐性进行性联合变异免疫缺陷病(X-linked recessive progressive combined variable immunedeficiency)。1976 年更名为XLP，到1995 年为止在全球范围内已登记的病人数达272 例，男性发病率为1∶100 万～3∶100 万。
16 特别提示
加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。