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SARS冠状病毒

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1 拼音

SARS guàn zhuàng bìng dú

冠状病毒是一群具有套膜的RNA病毒,在电子显微镜下呈皇冠状,其正性单股RNA约由27000~30000多个碱基组成,为已知最大的RNA病毒,可感染人、鸡、猪、牛、鼠、猫等动物,会引发呼吸道与肠道的疾病,并引起人类轻微感冒。冠状病毒分为三大类,其中两类感染哺乳动物,另一类只感染鸟类,基本上这类病毒宿主相当专一,主要引发呼吸道与肠道感染。2003年新发现的一种冠状病毒,为引起人类严重急性呼吸道症候群(SARS)。

严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus:SARS CoV,SCoV  SARS冠状病毒)属与环状病毒(torovirus)属同为动脉炎病毒科(arteriviridae),划作套病毒(nidovims)目。冠状病毒依其抗原性差异分为3群。SARSCoV与任何一群的同源性均显不高,有的研究者将其归属于2群。Ksiazek示它可能为两群的重组病毒。2005年6月Colorado会议提议将SCoV分类为2群。

 
 冠状病毒进化分析

SARS冠状病毒在种属分类上属于“ssRNA positive-strand viruses”家系的“Nidovirales”族中的“Coronaviridae”系(见Taxonomy)。它是冠状病毒家族中新出现的一个子类。全长29,736bp,已知有11个编码序列(cds),而其中的一个cds(putative orf1ab polyprotein)与鼠类的肝炎病毒(murine hepatitis virus)结构类似,依据鼠类的肝炎病毒的结构模式,推断出该段cds应该编码了14个蛋白质

2 SARS冠状病毒概述

[1][2]SARS冠状病毒(SARS-Cov),属于巢状病毒目(Order: Nidovirales),冠病毒科(Family:Coronaviridae),冠状病毒属(Genus: Coronavirus)。根据其基因组结构分类,它属于单链正义 RNA 病毒[(+)sense, ssRNA Virus]。

成熟的冠状病毒颗粒直径约为 60 至 220nm 不等。其形态学上最显著的特征在于,在病毒包膜(envelope)外,有明显的棒状膜外子粒('club-shaped' peplomers)。这一酷似中世纪欧洲帝王王冠(crown)的结构(如图 1),正是其”名字” - Coronavirus 的来源。

图 1.  冠状病毒电镜照片(Department of Microbiology, University of Leicester)

[1]

对其他已知冠状病毒的研究发现,其病毒包膜主要包括三种糖蛋白,分别命名为S 蛋白(Spike Protein)、M 蛋白(Membrane Protein)、E 蛋白(Envelope Protein)。在部分病毒株中还能找到一种 HE 蛋白(Haemagglutinin-esterase)。其中 S 蛋白即伸出包膜的棒-球形的糖蛋白,它在病毒与宿主细胞表面受体结合及介导膜融合进入细胞的过程中,起关键性作用,也是冠状病毒主要的抗原蛋白。M 蛋白则是一种跨膜蛋白,在病毒的包膜形成与出芽(budding)过程中起重要作用。E 蛋白是一种相对较小的蛋白质,主要散在分布于病毒包膜上。冠状病毒主要结构模式见图 [3]

冠状病毒主要结构模式图
冠状病毒病毒颗粒示意图全貌

S 蛋白结构模式
S 蛋白结构模式

M 蛋白和 E 蛋白结构模式
M 蛋白和 E 蛋白结构模式

N 蛋白结构模式
N 蛋白结构模式

 

冠状病毒入侵宿主细胞。冠状病毒的 S 蛋白是介导冠状病毒入侵宿主细胞的重要分子

对其配体的研究亦成为关心焦点。目前认为有两类分子可能是冠状病毒的受体:氨基肽酶 N

(Aminopeptidase N)(图 3a)以及鼠类癌胚抗原细胞黏附分子 1(murine CEACAM1)(图

3b)。它们通过与冠状病毒 S 蛋白结合,诱导冠状病毒 S 蛋白发生结构上的变化,暴露穿膜

有效结构域,介导病毒与宿主细胞发生膜融合,如图 3c。

a.氨基肽酶 N
3a.氨基肽酶 N

murine CEACAM1
3b. murine CEACAM1

c.入侵过程
3c.入侵过程

位于病毒颗粒中央的不规则核酸部分即病毒基因组,其上结合有核壳体蛋白(N蛋白,Nucleocapsid Protein)。冠状病毒基因组 RNA(Genomic RNA)是一个无分段的,正义单链 RNA,长度一般在 27-31kb。该 RNA 链具有一个正链 RNA 病毒特有的重要结构特征:即 RNA 链 5`端有甲基化帽(methylated cap)、3`端有 PolyA 尾的结构。这一结构,和真核mRNA 非常相近,也是其基因组 RNA 自身即可发挥翻译模板作用的重要结构基础。冠状病毒进入细胞后的转录、翻译、复制、装配与出芽过程,如图 4 所示。值得特别指出的是:冠状病毒成熟粒子中,并不存在RNA病毒复制所需的 RNA 聚合酶(Viral RNA polymerase)。因此,它进入宿主细胞之后,首先将直接以病毒基因组 RNA 为翻译模板,表达出病毒 RNA 聚合酶。然后才利用该酶完成负链亚基因组 RNA (sub-genomic RNA)    的转录合成、各结构蛋白 mRNA 的合成,以及病毒基因组 RNA 的复制。另一个需要说明的特点是:冠状病毒各个结构蛋白成熟的 mRNA 合成,并不存在转录后的修饰剪切过程,而是直接在初次转录过程中,通过  RNA  聚合酶和一些转录因子,以一种“不连续转录”(discontinuous  transcription)的机制,通过识别特定的转录调控序列(transcriptionregulating sequences  ,TSR),有选择性地从负义链 RNA 上,一次性转录得到构成一个成熟 mRNA 的全部组成部分。

结构蛋白和基因组 RNA 复制完成后,将在宿主细胞内质网处装配(assembly)生成新的冠状病毒颗粒,并通过高尔基体分泌至细胞外,完成其生命周期

图 4.冠状病毒细胞内复制模式图
图 4.冠状病毒细胞内复制模式图

关于导致 SARS 的病原体,在其研究之初,全球各地的研究组曾经存在过多种推断。3月22日,香港大学微生物系首先利用非洲绿喉肾脏细胞(African Green Monkey KidneyCells, Vero E6),从一个感染者的肺组织分离到了一种未知的病毒[4],推测其很可能即为致病原。WHO 的研究网络随即集中对该病毒进行了分析,并且在3月27日的简报中首次提到了”病原体可能是冠状病毒的一种”[5]。此后两周内,该研究网络的多个实验室对SARS进行了临床标本、病理组织与影像学、病毒分离培养、血清学与免疫学诊断、分子生物学遗传同源性等多方面的深入研究与鉴定[6][7][8][9],最终确认:一种新的冠状病毒(Coronavirus),

就是导致严重急性呼吸综合征的病原体!

3 SARS 冠状病毒基因组学研究

[10][11][12]4月12日,加拿大 British Columbia Cancer Agency’s Genome Sciences Centre 首先完成了SARS 冠状病毒的全基因组测序(Accession Number: AY274119)。我国中国科学院华大基因组研究中心,也于4月16日完成了5个SARS病毒分离株的测序工作。截至5月9日,已提交到 GeneBank 的完整 SARS 基因组序列达11条。其基本信息见表 1。NCBI 参照上述各 序 列 , 以Tor2基因组序列为蓝本 , 修正给出了SARS的基因组参考序列(AC:NC_004718)。

 基因组序列名称 AC 注册号  序列长度   测序国家/地区  最后修改日期
 TOR2  AY274119  29751 bp  Canada  2003.4.30
 Urbani  AY278741  29727 bp  U.S.  2003.4.21
 BJ01  AY278488  29725 bp  China  2003.5.1
 HKU-39849  AY278491  29742 bp  HongKong  2003.4.18
 CUHK-W1  AY278554  29736 bp  HongKong  2003.4.28
 CUHK-Su10  AY282752  29736 bp  HongKong  2003.5.7
 isolate SIN2500  AY283794  29711 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2677  AY283795  29705 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2679  AY283796  29711 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2748  AY283797  29705 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2774  AY283798  29711 bp  Singapore  2003.5.9

表1.已完成测序的 SARS 冠状病毒全基因组序列 (截至 2003.5.9)

通过与已知冠状病毒基因组的比较分析,三个完成测序的研究组-USCCDC、加拿大BCCA 基因组研究所、北京华大基因组研究中心,分别基于 Urbani/Tor2/BJ01的序列,对 SARS冠状病毒的基因组结构进行了分析预测,并发表了各自的工作。三个病毒株的分析结果基本一致,认为 SARS 冠状病毒基因组属于典型的缺乏 HE 蛋白的冠状病毒[HE(-)-Coronavirus]

基因组结构。其基因组 5’端约三分之二的区域,编码病毒 RNA 聚合酶复合蛋白;后三分之一的区域,编码病毒结构蛋白,按基因组上的排列顺序依次为 S 蛋白、E 蛋白、M 蛋白、N蛋白;未发现 HE 蛋白编码序列。已发表的 USCDC、加拿大、北京华大的基因组结构图分别如图 5-7 所示。

图 5.USCDC 基于 Urbani 冠状病毒株基因组结构分析图
图 5.USCDC 基于 Urbani 冠状病毒株基因组结构分析图

图 6.加拿大 BCCA 基因组研究所基于 Tor2 冠状病毒株基因组结构分析图
图 6.加拿大 BCCA 基因组研究所基于 Tor2 冠状病毒株基因组结构分析图

图 7.中科院基因组中心基于 BJ01 冠状病毒株基因组结构分析图
图 7.中科院基因组中心基于 BJ01 冠状病毒株基因组结构分析图

上述三篇基因组分析论文10-12均指出在结构蛋白编码区可能的开放读码框(Open Reading Frame, ORF)中,存在已有蛋白质序列数据库中未找到任何同源序列的未知蛋白(Predicted Unknown Protein, PUP)。但是在具体的PUP数目和位置上,各组之间的结论存在一定的差异。其中USCDC对Urbani和北京华大对BJ01的分析,均报道发现了5个PUP;加拿大Tor2的分析则报道发现了9个可能的未知ORF和1个s2m motif。本研究在4月26日,即基于Genebank已有的基因组序列,参考 NCBI 的简要注释,对其进行了系统的同源性检索分析,并在第一时间发布,分析其结果与随后发表的上述三篇论文基本一致20。现以加拿大Tor2的分析结果为参照,将三地对于未知蛋白的结果罗列如下:

 Predicted Unknown ORF

 Start-End  AA length Urbani Corresponding 

BJ01 Corresponding

 Orf3  25,268–26,092  274  X1  PUP1
 Orf4  25,689–26,153  154  X2  PUP2
 Orf7  27,074–27,265  63  X3  PUP3
 Orf8  27,273–27,641  122  X4  PUP4
 Orf9  27,638–27,772  44  N/A  N/A
 Orf10  27,779–27,898  39  N/A  N/A
 Orf11  27,864–28,118  84  X5  N/A
 Orf13  28,130–28,426  98  N/A  PUP5
 Orf14  28,583–28,795  70  N/A  N/A

表2. Tor2 / Urbani /BJ01  基因组中未知蛋白 ORF 的预测对比

此外,加拿大和美国的研究组,均对冠状病毒基因组的5’端非翻译区(UTR)和各个 ORF起始密码子上游的区域进行了分析,以期待寻找到类似于其他冠状病毒”UCUAAAC”的,参与“不连续转录”识别的特征性TRS(转录调控序列)。两个研究组均在orf1a、S蛋白、X1(即 Tor2 ORF3 )、M 蛋白、X4(即 Tor2 ORF8)、X5(即 Tor2 ORF9)和 N 蛋白上游,发现了一个保守的8个核苷酸的 TRS――”AAACGAAC”。另外,加拿大的研究还显示在其他几个ORF上游,也有类似的TRS。(如表 3 所示)。上述发现,进一步支持了冠状病毒的不连续转录模型,也为ORF预测的准确性提供了强有力的证据。

SARS 冠状病毒转录调控序列位置及序列列表
表3.SARS 冠状病毒转录调控序列位置及序列列表

另外,上述诸研究组的分析工作还发现了一些细节的结构现象。加拿大的研究提到在 3’端非编码区,存在一个保守的 s2m motif。这个在某些病毒中广泛存在的结构可能对于了解SARS 冠状病毒的来源有提示作用[13]。中国 BJ01 的分析结果还发现了至少四个单位长度在 7个碱基以上的回文结构(palindromes)、140 多个可能形成发夹结构(hairpin)的片段,以及发现 BJ01 基因组上 155-211/861-920 这两个区域内的大约 60 个碱基出现重复现象12。上述有趣的基因组现象的生物学意义均有待进一步研究证实。

4 SARS CoV 突变与 SARS 系统发生关系(Phylogenetic)分析

由于 SARS 是一种突发的严重传染性疾病,短期内在多个国家均有感染及死亡报道。因此,分析比较不同地区 SARS 病毒的序列差异与突变状况,对于了解疾病的传染过程、病毒的毒力变化以及控制该疾病的传播,都具有非常重要的意义。另外,运用比较基因组学方法,了解 SARS 冠状病毒与已知冠状病毒的系统发生关系,以确定 SARS Coronavirus 的可能来源与种属分类,也是 SARS 研究的重要课题。

本研究组于 4 月底,利用当时已发表的 9 个不同来源的 SARS 基因组序列,对其 S 蛋白的编码区序列多样性进行了分析,并以 S  蛋白质编码基因为对象,绘制出了序列已公布的几个 SARS 病毒株的系统发生树[14]。5 月 1 日,在北京基因组中心提交 BJ01 全基因组序列之后,随即根据新的 5 条全基因组序列修正了上述 S 蛋白基因组序列突变分析,并进行了全基因组的碱基替换与氨基酸突变分析[15][16]。所得结果,与北京基因组中心随后发表的论文所述基本一致(碱基替换分布如图 8)。

图 8.	已知 SARS 病毒株全基因组的碱基替换分布图 (CMBI Modified, May 1,2003)
图 8. 已知 SARS 病毒株全基因组的碱基替换分布图 (CMBI Modified, May 1,2003)

北京基因组中心在其发表的工作中,着重比较分析了 BJ01/Urbani/Tor2/CUHK/HKU 等五个病毒株全基因组的碱基替换(substitution)情况及其对编码氨基酸的影响。总共发现了31个碱基替换位点, 计算总突变率约为.0.10%; 其中有义突变(non-synonymous substitution)15个[17]。具体突变的数目及分布情况见表 4。

替换位置(ORF)   发生替换区域长度(nt) 替换数目  替换率(%) 
 RNA polymerase  21220  19  0.09
 S protein  3767  4  0.11
 M protein  665  2  0.30
 PUP1  824  4  0.49
 PUP3  191  1  0.52
 Non-ORF    1  
合计 29725 31 0.10

 

表 4. BJ01/Urbani/Tor2/CUHK/HKU 全基因组碱基替换分析明细表

整体突变率显示,不同地源的SARS冠状病毒基因组,至少在上述病毒株采样期间,保持了相对稳定。从绝对数量上看,突变部位主要集中在RNA聚合酶区域,但是考虑到突变ORF的长度,则显示结构蛋白编码区的突变率要大大高于聚合酶编码区,未知蛋白质区域的突变率高于结构蛋白。这一结构上的突变分布规律,与病毒功能上的稳定性具有一定的一致性。

上述突变规律的研究,对于SARS冠状病毒的防治有着十分重要的意义:首先,RNA聚合酶的保守性,进一步证实了病毒 RNA 聚合酶合成的独立性,也提示RNA聚合酶可能为抗SARS药物设计提供重要靶点。抗HIV药物中的聚合酶抑制剂的成功思路,可能也适用于SARS冠状病毒。其次,S蛋白质的突变,尤其是高比例的有义突变(3/4),提示S蛋白可能是病毒诱发机体免疫系统生成抗体,及发生细胞毒性T细胞免疫反应的主要抗原蛋白。这对于了解SARS的急性损伤机制,制备SARS冠状病毒特异性抗体及疫苗,都有着十分重要的意义[18]

另外,新加坡基因组中心于5月9日发表了对14条SARS全长或部分基因组序列的比较分析结果,对世界各地 SARS病毒的突变及演化关系进行了深入分析[19]。虽然由于其选用的BJ01的序列为5月 1 日修正之前的数据,使得其突变分析结果有待改进,但是他们对于各地SARS病毒相互之间演化关系的推断,还是具有相当重要的启发意义和较高参考价值的。

从上述分析工作来看,SARS 冠状病毒是一个比较稳定的病毒(但也不排除在未来其会有大规模的变异)。这个结果为我们提供了喜忧参半的信息:其稳定性有利于机体针对病毒特异性抗体的生成,降低二次感染可能性,并增加了疫苗研究的可行性;但同时也意味着病毒随传代毒力减低的可能性减小,给疾病的流行控制增加了难度。当然,要回答“SARS 病毒变还是不变?怎么变?”的问题,仅仅这些简单而有限的分析是远远不够的,还需要依赖于对不同地域、不同时间、不同感染者来源的更多病毒株的测序资料,以及更为广泛深入的临床与实验研究。

在系统发生(Phylogenetic)方面,已知的冠状病毒,根据血清学证据和种属发生学规律,分为 3 个 Group。其中 Group1,2 包括有多种哺乳动物冠状病毒,Group3 仅有鸟感染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus, IBV)。序列同源性的分析表明,SARS 冠状病毒与已知各种冠状病毒的同源性都不高[20](见表 5)。 

表 5. SARS 与已知冠状病毒主要编码蛋白氨基酸序列相似性比较分析结果 (USCDC)
表 5. SARS 与已知冠状病毒主要编码蛋白氨基酸序列相似性比较分析结果 (USCDC)

因此,作为一种新发现的冠状病毒,确定SARS  CoV的系统发生学位置与种属关系,是病毒学研究的重要课题。在缺乏血清学系统认证的情况下,前面提及的美、加、中三个研究组在发表各自基因组分析结果的同时,都基于核酸或冠状病毒重要编码蛋白的氨基酸序列,对SARS CoV进行了系统发生学分析(Phylogenetic Analyses)。北京研究组的系统发生树,是基于Genebank中已有收载的17种不同的冠状病毒 RNA 聚合酶的核酸和氨基酸序列;USCDC则利用全基因组序列已知的 7 种冠状病毒的6个重要蛋白质氨基酸序列,绘制系统发生树(见图 9),加拿大的工作与USCDC基本类似[13]。上述工作均显示SARS CoV无法归于现有的任何一个Group,且在系统发生上与其他3个 Group 的成员基本上是等距离的。这一结果与序列同源比对的数据也是一致的。北京大学疾病基因研究中心生物信息组,在4月底也曾基于SARS CoV的S蛋白和orf1a序列,对其进行了同源比对和种系进化分析[21],其结论得到了随后发表论文的证实。

图 9. USCDC 基于冠状病毒主要编码蛋白氨基酸序列的系统发生树
图 9. USCDC 基于冠状病毒主要编码蛋白氨基酸序列的系统发生树

 

5 最新科学文献

6 原文参考

SARS冠状病毒基因组初步分析

 

7 参考资料

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  18. ^ [18] QIN E’de, ZHU Qingyu, WANG Jian, LI Wei etc. "A complete sequence and comparative analysis of a SARS-associated virus (Isolate BJ01) ". Chinese Science Bulletin 2003 Vol. 48 No.10 941-948
  19. ^ [19] YiJun Ruan, Chia Lin Wei, Ling Ai Ee etc. "Comparative full-length genome sequence analysis of 14 SARS coronavirus isolates and common mutations associated with putative origins of infection". Lancet, Published online May 9, 2003
  20. ^ [20] Paul A. Rota,M. Steven Oberste, Stephan S. Monroe etc. "Characterization of a Novel Coronavirus Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome". Science, www.sciencexpress.org, 1 May 2003
  21. ^ [21] . "SARS 冠状病毒预测蛋白的种系进化分析". 北京大学疾病基因研究中心 April 30, 2003

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