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Rokitandky瘤

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1 中医·Rokitandky瘤

Rokitandky瘤(polycystic ovary syndrome[1])是指因月经调节机制失常所导致,以闭经、月经稀发或不规则子宫出血,以及不孕、多毛、肥胖痤疮,双侧卵巢呈多囊性增大等为主要症状的妇科疾病[1]

1.1 辨证分型

1.1.1 Rokitandky瘤·肾虚证

Rokitandky瘤·肾虚证(polycystic ovary syndrome with kidney deficiency[1])是指肾气亏虚,精血衰少,冲任失养,以月经迟至,经量少,色淡质稀,渐至经闭,或月经周期紊乱,经量多或淋漓不净,或婚久不孕,多毛、痤疮,腰腿酸软,头晕耳鸣面色无华,身疲倦怠,畏寒便溏,舌淡苔薄,脉沉细为常见症的Rokitandky瘤证候[2]

1.1.2 Rokitandky瘤·痰湿阻滞证

Rokitandky瘤·痰湿阻滞证(polycystic ovary syndrome with stagnation and blockade of phlegm-damp[1])是指痰湿阻滞,冲任失调,胞脉不利,以月经周期延后,经量少,色淡质黏稠,渐至闭经,或婚久不孕,形体丰满或肥胖,多毛,或乳房胀痛神疲肢重,苔白腻,脉滑或沉滑为常见症的Rokitandky瘤证候[2]

1.1.3 Rokitandky瘤·气滞血瘀证

Rokitandky瘤·气滞血瘀证(polycystic ovary syndrome with qi stagnation and blood stasis[1])是指血行瘀滞,冲任失调,以月经周期延后,经量多或少,经期淋漓不净,色暗红,质稠或有血块,渐至闭经,或婚久不孕,舌紫或有斑点,脉弦涩等为常见症的Rokitandky瘤证候[2]

1.1.4 Rokitandky瘤·肝经湿热证

Rokitandky瘤·肝经湿热证(polycystic ovary syndrome with damp-heat in Liver Channel[1])是指湿热蕴结肝经,循经下注,冲任失养,以月经稀发,月经稀少或闭经,或月经紊乱,婚久不孕,伴胁肋胀痛,痤疮、多毛,舌红苔黄腻,脉滑数为常见症的Rokitandky瘤证候[2]

2 西医·Rokitandky瘤

Rokitandky瘤(polycystic ovary syndrome,PCOS)是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。在育龄妇女较常见,是多内分泌功能紊乱所引起的疾病的终期卵巢病理改变,其最初的神经内分泌变化,是GnRH-GnH释放频率脉冲振幅增加,LH/FSH比值增高。1935年,Stein与Leventhal首先描述双侧卵巢肿大者伴不孕、多毛与肥胖等表现,称为Stein-Leventhal综合征。随着临床研究的深入,组织学上具有多囊卵巢伴无排卵和(或)多毛症的临床症候群范围不断扩大。1963年,Goldziether总结187篇共1079例PCOS资料,发现其中有许多非典型病例,如无多毛,甚至有排卵功能。随着检测技术的发展,认识到多囊卵巢并非一种独特的疾病,而是一种多病因、表现极不均一的临床综合征

2.1 疾病名称

Rokitandky瘤

2.2 英文名称

polycystic ovarian syndrome

2.3 缩写

PCOS

2.4 Rokitandky瘤的别名

polycystic ovary syndrome;多囊卵巢综合征;Stein-Leventhal综合征;多囊卵巢综合症多囊性卵巢综合征双侧多束卵巢综合症

2.5 分类

内分泌科 > 女性性腺疾病

妇科 > 卵巢肿瘤 > 卵巢瘤样病变

肿瘤科 > 腹部肿瘤 > 女性生殖系肿瘤 > 卵巢肿瘤 > 其他种类的卵巢肿瘤

2.6 ICD

E28.2

2.7 流行病学

PCOS的准确发病率尚未明了,一般在所有妇女中患病率为1%~4%。80年代以来因形态学激素测定技术的提高,估计在生育年龄妇女中为3.5%~7.5%,而随机超声扫描普查约为22%。Polsom报道,在正常妇女中多囊卵巢约占22%,她们无需为不孕或月经失调而就诊,一般仅表现为轻度多毛和(或)月经不规则。

20世纪70年代随着放免方法的应用,发现此类患者的LH异常升高,FSH正常或偏低,LH/FSH≥2~3,或雄激素一项或多项异常升高;80年代随着经阴道超声检测技术的应用,发现卵巢PCO样的形态变化与卵巢组织学改变相符。此外,80年代后还注意到此类患者有胰岛素抵抗及高胰岛素血症。

2.8 病因

PCOS的病因尚不清楚。一般认为与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常、肾上腺功能紊乱、遗传代谢等因素有关。少数PCOS患者有性染色体或常染色体异常,有些还有家族史。近来发现某些基因(如CYP11A、胰岛素基因的VNTR)与PCOS发生有关,进一步肯定了遗传因素在PCOS发病中的作用

2.8.1 遗传学因素

PCOS是一种常染色体显性遗传,或X一连锁(伴性)遗传,或基因突变所引起的疾病。多数患者染色体核型46,XX,部分患者呈染色体畸变或嵌合型如46,XX/45,XO;46,XX/46,XXq和46,XXq。

2.8.2 肾上腺萌动假说

Chom(1973)认为,PCOS起源于青春前肾上腺疾病,即当受到强烈应激刺激时网状带分泌过多雄激素,并在性腺外转化为雌酮反馈性地引起HP轴GnRH-GnH释放节律紊乱,LH/FSH比值升高,继发引起卵巢雄激素生成增多,即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素致成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和卵,造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

2.9 病机

PCOS的发病机制复杂,已被公认的事实是:①高LH伴正常或低水平的FSH;②雄激素增多;③恒定的雌激素水平(E1比E2高);④胰岛素抵抗(高胰岛素血症);⑤卵巢组织形态学上有多个囊性卵泡和间质增生。

2.9.1 促性腺激素释放异常

PCOS患者的血LH升高,而FSH正常或降低,LH/FSH≥2~3,静脉注射GnRH后LH可出现过度反应,认为可能原发于下丘脑-垂体功能失调。在下丘脑中多巴胺能和阿片肽能神经对GnRH神经元的抑制作用失控,可导致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反馈抑制异常所致。非周期性的腺外转化而来的雌激素(雌酮E1)将导致对LH分泌的正反馈和对FSH分泌的负反馈抑制。LH刺激卵泡细胞增生,产生大量雄激素,雄激素不能全部转化成雌激素,进一步增加腺外芳香化E1的生成。过多雄激素使卵泡闭锁、卵巢包膜纤维化和包膜增厚。由于缺乏月经周期中期的LH峰值,出现排卵障碍(图1)。此外,有人发现PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”,抑制FSH的分泌,影响卵泡的发育成熟,出现较多囊状卵泡,近年发现高胰岛素血症和增高的IGF也可使LH分泌增多。

2.9.2 雄激素过多

在PCOS中,几乎所有的雄激素生成均增多。而性激素结合球蛋白(SHBG)减少,游离雄激素增多,活性增强。至于过多的雄激素来源于卵巢或肾上腺众说不一。大剂量GnRH激动剂可降低促性腺激素,雄烯二酮睾酮减少,而对来源于肾上腺的DHEAS无影响。据报道大约70%的PCOS患者为卵巢源性雄激素所致:①由于类固醇激素所需酶系功能紊乱,如芳香化酶缺乏,3β-醇甾脱氢酶不足或活性下降,P45OC17A调节异常,雌激素合成障碍,大量雄激素在外周(脂肪、肝、肾内)转换为雌酮。也有人认为卵巢发育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脉冲频率及振幅升高,刺激卵泡膜细胞及间质细胞增生和雄激素的生成。过多的雄激素促使卵泡闭锁,卵巢粒层细胞早期黄素化,生长停止,不能排卵,形成PCOS。

Rokitandky瘤多发生在青春期月经初潮后,推测可能起因于性成熟前期,肾上腺功能失调,持续分泌过多雄激素。此外,在应用地塞米松前后测定卵巢和肾上腺静脉血中的各种雄激素水平,其结果支持卵巢和肾上腺是PCOS过多雄激素的共同来源,发现50%PCOS患者有肾上腺源性雄激素增多。

2.9.3 雌酮过多

PCOS妇女用孕酮药物有撤退性子宫出血,服氯底酚胺可导致卵泡成熟排卵,月经来潮,这提示PCOS患者不但雄激素水平高,而且雌激素也增多。体内活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1),E2主要来源于卵巢,E1则来自卵巢、肾上腺及周围组织的转换。PCOS患者非周期性E1明显增多,E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1),特别是肥胖者的脂肪多,芳香化酶活性高,外周组织转换增多,E1水平可更高,而且来源于外周组织的E1不受垂体促性腺激素的调节,无周期性变化。持续高水平的雌激素对下丘脑-垂体的反馈调节是不正常的。

2.9.4 细胞色素P450C17A调节失常

PCOS主要缺陷是下丘脑-垂体接受异常的反馈信号。这可能与卵巢和肾上腺本身的自分泌、旁分泌调节机制障碍有关。PCOS患者常伴17-羟孕酮(17-OHP)升高,这是由于卵泡膜细胞内或肾上腺网状带内P450C17A的调节机制失常所致。P450C17A具有17-羟化酶和17,20-链裂酶的双重活性,在△4将孕酮转换为17-OHP和雄烯二酮,在△5将孕烯醇酮衍变为17-羟孕烯醇酮和DHEA。

17-羟孕酮既是肾上腺合成皮质醇的重要前体物质.也是卵巢合成性激素特别是雄激素的重要前体。若给予PCOS患者GnRH-A或HCG(特别在用地塞米松抑制后),17-羟孕酮、雄烯二酮明显升高;而ACTH兴奋试验又能促使肾上腺的DHEA与17-OHP同时增多,提示卵巢和肾上腺网状带的P450C17A活性增高。因此,P450C17A活性调节异常是肾上腺和卵巢雄激素过量分泌的重要原因。但为什么会出现类固酮合成的调节异常尚不清楚。胰岛素/IGFs系统可刺激卵巢和肾上腺P450C17A mRNA表达及其活性。此外,CYP11A的侧链裂解酶基因编码区与产生过多雄激素有关。

2.9.5 胰岛素抵抗与高胰岛素血症

PCOS患者不论有无肥胖,多有不同程度的胰岛素抵抗与高胰岛素血症。近期发现大约有半数PCOS患者的发病与胰岛素受体丝氨酸磷酸化缺陷有关。因而认为胰岛素在其发病中占有重要地位。胰岛素与IGF-1通过IGF-1受体作用于卵泡膜细胞,促使雄烯二酮和睾酮合成。近年的研究发现,垂体邻近部位有胰岛素受体,或者同时存在的高IGF-1血症可促进LH刺激的卵泡膜细胞增生,导致雄激素过多和卵泡过早闭锁(图2)。Hasegawa用胰岛素增敏剂Troglitazone治疗PCOS,可使胰岛素水平降低,LH和雄激素水平相应降低也支持这一观点。胰岛素升高对调节SHBG的代谢有重要作用,可使肝脏SHBG生成减少,游离睾酮升高。此外,胰岛素受体丝氨酸磷酸化可抑制胰岛素受体活性,促进P450C17A的17,20-链裂酶活性。近年对位于染色体11pl5.5的胰岛素基因的5'-端可变数串联重复顺序(VNTR)的研究发现,胰岛素基因的VNTR是PCOS的一个主要易感位点(特别是排卵性PCOS)。说明胰岛素VNTR多态性是PCOS的遗传学因素。

2.9.6 肥胖

PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%~60%。体脂分布不均匀。现知脂肪组织是类固醇激素的重要代谢场所,脂肪组织中的芳香化酶将外周雄激素转换为E1和E2。研究证实,雄烯二酮转换为E1的量与脂肪组织总量相关,高雄激素血症时SHBG下降,游离E2增加。雌激素使脂肪细胞生长、增殖。不同的内分泌环境能造成不同的肥胖体态,雄激素升高表现为上身肥胖(即男性型肥胖),而雌激素增多者为下身肥胖(即女性型肥胖)。体重增加常伴血胰岛素升高和SHBG及IGFBP下降,从而使游离性激素和IGF-1增多。这类患者常伴有糖耐量异常或2型糖尿病

近来,Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY轴可能是部分PCOS患者下丘脑-垂体-LH过度分泌的病因,即肥胖妇女的瘦素分泌增多,后者抑制下丘脑NPYmRNA表达和NPY的分泌,解除NPY对LH的抑制,促使LH大量释放。

2.9.7 高泌乳素血症

高泌乳素血症与PCOS的关系尚待进一步研究。PCOS高泌乳素血症的发生率为10%~15%,但确诊为PCOS者的PRL都轻度或中度升高,更高水平的PRL多与垂体PRL瘤有关。引起高PRL的机制尚不清楚。可能是:①PRL升高与血雌酮增多有关。②下丘脑多巴胺相对不足,用多巴胺激动剂(如溴隐亭)治疗PCOS无排卵或多毛症可获得成功。高PRL血症者卵巢对外源性促性腺激素无反应。

2.9.8 PCOS与卵巢自身免疫

研究发现,某些PCOS与卵巢自身免疫有关。PCOS患者卵泡中有淋巴细胞浸润,并存在抗卵巢细胞抗体,但Rojansky等对31例PCOS患者的研究显示,抗卵巢抗体与PCOS无相关。Luborsky等用酶免分析检测24例PCOS的抗卵巢抗体,25%PCOS患者为阳性绝经期妇女组与育龄妇女组的阳性率分别为22%和19%,3组阳性率无差异。因此,关于PCOS是否与卵巢自身免疫有关尚无一致结论。

2.9.9 卵巢病理

典型的PCOS患者有双侧卵巢对称性增大,体积可达正常的2~4倍,表面皱褶消失,平滑,呈灰白色,富含血管,包膜肥厚,包膜下有多量大小不等的卵泡,最大直径可达1.5cm,囊壁薄,囊泡周围的卵泡膜细胞增生伴黄素化,包膜增厚则是长期不排卵的结果,包膜厚度与血LH水平及男性化程度呈正相关。

2.10 Rokitandky瘤的临床表现

2.10.1 月经异常

月经稀少、闭经,少数可表现为功能性子宫出血。多发生在青春期,为初潮后不规则月经的继续,有时伴痛经。表现为原发性闭经者仅占5%,而51~77%患者,呈现为继发性闭经,初潮年龄正常或延迟,继而月经稀发、月经过少或闭经。仍有规律月经者12%,功血黄体不健康22~29%。

2.10.2 多毛

较常见,发生率可达69%(17~83%)。由于雄激素升高,可见上唇、下颌、胸、背、小腹正中部、大腿上部两侧及肛周的毳毛增粗、增多,但多毛的程度与雄激素水平不成比例(受体数、雌激素、SHBG及毛囊对雄激素的敏感性等多种因素影响)。同时可伴痤疮、面部皮脂分泌过多、声音低粗、阴蒂肥大、出现喉结等男性化征象。

2.10.3 不孕

由于长期不排卵,患者多合并不孕症,有时可有偶发性排卵或流产,发生率可达74%(35~94%)。

2.10.4 肥胖

体重超过20%以上,体重指数≥25者占30%~60%。肥胖多集中于上身,腰/臀比例>0.85。多自青春期开始,随年龄增长而逐渐加重。

2.10.5 卵巢增大

少数病人可通过一般妇科检查触及增大、质地坚韧的卵巢,大多需辅助检查确定。

2.10.6 雌激素作用

所有病人都表现为雌激素作用良好。检查时,可见宫颈黏液量多。持续、大量雌激素作用可出现内膜增生过快,非典型性增生,甚至癌变。

Rokitandky瘤的临床特征见表1。

2.11 Rokitandky瘤的并发症

2.11.1 肿瘤

持续的、无周期性的、相对偏高的雌激素水平和升高的E1与E1/E2比值对子宫内膜的刺激,又无孕激素抵抗,使子宫内膜癌乳腺癌发病率增加。据统计≤40岁之子宫内膜癌患者中19~25%合并PCOS。约14%PCOS在14岁内进展为子宫内膜癌。

2.11.2 心血管疾病

血脂代谢紊乱,易引起动脉粥样硬化,导致冠心病高血压等。

2.11.3 糖尿病

胰岛素抵抗状态和高胰岛素血症、肥胖,易发展为隐性糖尿病或糖尿病。

2.11.4 痤疮

由于多毛所致面部皮脂分泌过多。

2.11.5 不孕症

由于闭经不排卵所致。

2.12 辨证分型

2.13 实验室检查

2.13.1 LH/FSH

血LH与FSH比值与浓度均异常,呈非周期性分泌,大多数患者LH增高,而FSH相当于早期卵泡期水平,LH/FSH≥2.5~3。不少学者认为LH/FSH比例增加是PCOS的特征。

2.13.2 雄性类固醇

雄激素过多,睾酮、雄烯二酮、DHEA、DHEAS水平均可增高。

2.13.3 雌性类固醇

雌酮与雌激素异常,恒定的雌激素水平,E2水平波动小,无正常的月经周期性变化,E1水平增加,E1/E2>1。

2.13.4 PRL

PCOS时可轻度升高,但因高泌乳素血症可出现类PCOS症状,应加以鉴别。

2.13.5 尿17-OHCS和17-KS

24h尿17-酮升高反映肾上腺雄激素分泌的增多。

2.13.6 地塞米松抑制试验

可抑制肾上腺性激素的分泌,服用地塞米松0.5mg,每6小时1次,共4天,服后取血样,如血清硫酸脱氢异雄酮尿17-酮类固醇被抑制至正常水平,可排除肾上腺肿瘤或增生之可能。

2.13.7 绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激试验

HCG可刺激卵巢合成雄激素,注射HCG可引起血浆雄激素水平升高。

2.13.8 促皮质素ACTH兴奋试验

ACTH兴奋试验可促肾上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS增高。

通过HCG刺激试验、地塞米松抑制试验、ACTH兴奋试验可帮助鉴别雄激素升高的来源。

2.13.9 阴道脱落细胞成熟指数

是初步了解体内性激素状况的简易方法。睾酮过多的涂片往往出现3层细胞同时存在的片型,明显增高时3层细胞数几乎相等,但必须与炎症相区别。雌激素水平可以从表层细胞百分比来估计,但不能反映血液中激素的含量。

2.13.10 基础体温测定

判断有无排卵,排卵者呈双相型,无排卵者一般为单相型。

2.14 辅助检查

2.14.1 盆腔B超

双侧卵巢多囊性增大,每平面至少有10个以上2~6mm直径的卵泡,主要分布在卵巢皮质的周边,少数散在于间质中,间质增多。

2.14.2 气腹摄片

双侧卵巢增大2~3倍,若雄激素的主要来源为肾上腺,则卵巢相对较小。

2.14.3 内窥镜

包括陷窝镜和腹腔镜(或手术时)  ,以直接观察卵巢形态学或施以活检、穿刺、楔切和电烙等治疗。见卵巢形态饱满、表面苍白平滑、包膜厚、有时可见其下有毛细血管网。因外表颜色呈珍珠样,俗称牡蛎卵巢,表面可见多个囊状卵泡。

2.14.4 经阴道的高分辨力的超声

经阴道的高分辨力的超声检查卵巢,使得PCOS的诊断有了突破。目前,有经验的医生做这项检查已成为诊断学基础。经阴道100%可探测多囊卵巢,而经腹部有30%的病人漏诊。对于未婚肥胖的患者可应用肛门超声来检测。1986年Adams首先报道PCOS患者卵巢的超声特征为双侧卵巢内均有8个以上直径<10mm的卵泡,沿周边排列,伴有中央间质区增大。多囊卵巢通常是增大的,但也有正常大小的多囊卵巢。PCOS患者的超声相也可以是正常的。

2.14.5 CTMRI

CT、MRI也可用于卵巢形态的检查。以鉴定和除外盆腔肿瘤。

2.14.6 诊刮和子宫内膜病检

凡≥35岁患者,应作常规诊刮和内膜病检,以了解内膜组织学变化(腺囊型/腺瘤型/不典型增生过长),并排除内膜癌。

2.14.7 剖腹探查

以拟诊卵巢肿瘤或欲行卵巢楔切时施行。

2.15 诊断

2.15.1 临床诊断

初潮后多年月经仍不规则、月经稀少和(或)闭经,同时伴肥胖与多毛、婚后不孕等,应疑诊PCOS。典型病例具有上述各种症状及体征,即月经失调、多毛、痤疮、肥胖、不孕等。非典型病例可表现为:①单纯性闭经不伴有肥胖、多毛及卵巢肿大,排除其他各种疾病,而孕酮试验阳性者,仍应考虑为PCOS。②排卵型功能失调性出血。③月经异常合并多毛。④月经异常伴男性化症状,无明显肥胖。⑤功能失调性子宫出血不育

对于不典型病例需详细询问有关病史,如起病年龄、生长发育情况,起病经过,用药史,家族史,个人生活习惯,既往有无全身性疾病。结合辅助检查,排除其他疾病,并经B超等检查明确诊断。

2.15.2 诊断标准

由于本病的异质性,诊断标准尚未统一,多数学者根据青春期发病、月经和排卵异常、多毛、血LH和(或)LH/FSH比值升高,结合一种雄激素水平过高,超声检查有多囊卵巢征象,排除其他类似疾病后,可确定本症的诊断。

日本妇产科学会生殖内分泌委员会于1993年提出PCOS诊断标准如下:

(1)临床症状:①月经异常(闭经、月经稀发、无排卵月经等);②男性化(多毛、粉刺、声音低调、阴蒂肥大);③肥胖;④不孕。

(2)内分泌检查所见:①LH高值、FSH正常值;②注射GnRH后LH分泌增多,FSH分泌正常;③雌酮/雌二醇比值升高;④血中睾酮或雄烯二酮升高。

(3)卵巢所见:①B超见多个卵泡囊性变;②双合诊及B超见卵巢肿大;③腹腔镜见卵巢内膜肥厚及表面隆起;④镜下见卵泡膜细胞层肥厚增殖和间质增生。

以上的(1)、(2)、(3)项是必有的项目,3项均具备时可诊断为PCOS,其他项目做为参考,若所有必备和参考项目均具备,则为典型PCOS病例。

此外,亦有人提出的诊断标准如下:

①临床症状:包括:A.闭经(60天以上);B.功能性子宫出血或持续无排卵(3个月以上);C.不孕;D.男性化体征;E.肥胖。

②治疗性诊断:一度闭经,以氯米芬或加HCG疗法,于月经周期第5天开始,氯米芬50mg/d,连服5天,多可恢复排卵功能。无效时,可于停氯米芬后第2~4天加用HCH1000U,1次/d,共3天,治疗3个疗程以上仍未见排卵。

③内分泌检查:包括:A.血中LH较高(20~50mU/ml)及GnRH过度反应,血FSH在正常范围或较低;B.血睾酮升高(60%以上);C.HMG(人绝经期促性腺激素)225U/d,用3天后,于用药的第6天尿中的雌激素呈过度增高反应(150µg/24h以上);D.地塞米松4mg/d,口服,于第5天的尿中11-去氧-17-酮类固醇增高(600µg/24h以上)。

④卵巢形态(包括内镜所见):肉眼所见:A.无新鲜黄体形成;B.卵巢包膜增厚;C.卵巢增大;D.囊状肿大的卵泡并列于包膜下。组织所见:卵泡膜细胞及间质细胞黄素化。

2.16 鉴别诊断

2.16.1 多囊卵巢的鉴别

多囊卵巢并非Rokitandky瘤的特征,尚可能是许多腺外或其他腺体病灶所产生表现之一,引起类似于PCOS的临床表现,需加以鉴别,见表2。

2.16.2 多毛与毛发增多症的病因鉴别

女性多毛(伴或不伴男性化)的病因很多,但其共同特点是存在雌激素相对不足和雄激素(或其作用)增多,使血雄激素升高或雌激素/雄激素比值下降,偶尔也可由于组织对雄激素的敏感性增高所致,部分病人伴有一定程度的男性化表现。毛发增多症的病因分类见表3。

根据详细的病史、体查和必要的实验室检查与特殊检查,病因鉴别一般不难。临床上要首先确定是否有高雄激素血症,然后可参照图3进行鉴别。

2.16.3 迟发性先天肾上腺皮质增生

迟发性先天性肾上腺皮质增生临床症状与PCOS极为相似。病人在青春期出现月经不规律,多毛和不育。常见21-羟化酶缺乏。诊断依据是血17α-羟孕酮明显升高,或ACTH试验,17α-羟孕酮反应明显增高。

2.16.4 分泌雄激素肿瘤

卵巢肿瘤如支持-间质细胞瘤、门细胞瘤或肾上腺肿瘤。男性化表现重,雄激素水平接近男性,超声或CT或MRI有阳性发现。

2.16.5 泡膜细胞增殖症

雄激素过高,多数伴多毛。临床上多数发病迟缓。发病年龄大于40岁,绝经前高发,可并发糖尿病、高血压、肥胖、黑棘皮症等。也有表现为闭经、不孕、多毛、子宫内膜增生腺癌等。本病在卵巢间质内有黄素化泡膜细胞岛形成,而PCOS则没有。舒经酚促排卵及卵巢楔形切除术对PCOS有一定疗效,而对泡膜细胞增殖症通常无效。主要鉴别需依靠术后病理诊断。

2.16.6 高泌乳素血症

10%~30%的PCOS患者血清泌乳素水平轻度升高,应与其他原因引起的高泌乳素血症相鉴别。如垂体腺瘤甲状腺功能低下,服用药物引起的高泌乳血征。常见的垂体微腺瘤高泌乳血症者虽然闭经、无排卵、泌乳素增高,但FSH和LH及雌激素均低下,MRI有时可发现垂体微腺瘤。

2.16.7 库欣综合征

库欣综合征该征有独特的体征,如满月脸、紫纹、高血压等。血清皮质醇增高,失去昼夜节律。

2.16.8 甲状腺疾病

包括甲亢和甲低。甲亢时T3、T4、SHBG增高,雄激素代谢清除率降低,使血浆睾酮升高致男性化和月经失调。甲低时,雄激素向雌激素转化增加致无排卵。

2.16.9 遗传性多毛症

有家族史,仅单纯性多毛而无PCOS症状和体征。生育力正常。

2.16.10 胰岛素拒抗综合征和黑色素棘皮瘤

为一种脂岛素受体缺陷性疾病(A/B型),可出现类似于PCOS症状体征。其显著特征是,高胰岛素血症和颈、腋部黑色素棘皮瘤。

2.17 Rokitandky瘤的治疗

宜根据患者的突出临床症状与体征、年龄及有否生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。

2.17.1 肥胖与胰岛素抵抗

增加运动以减轻体重,纠正由肥胖而加剧的内分泌代谢紊乱,减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症,使IGF-1降低,IGfBP-1增加,同时SHBG增多使游离雄激素水平下降。减轻体重可使部分肥胖型PCOS者恢复排卵,并可预防2型糖尿病及心血管疾病的发生。二甲双胍1.5~2.5g/d,伴或不伴有糖尿病者均可使用,能有效地降低体重,改善胰岛素敏感性,降低胰岛素水平,使毛发减少甚至可恢复月经(25%)与排卵。由于肥胖和胰岛素抵抗是PCOS的主要病因,故凡可减轻体重与增加胰岛素敏感性的药物均可治疗本综合征。近年来,已有很多有关胰岛素增敏剂(insulin sensitizing agents)的治疗报道。噻唑烷酮(Thiazolidone)为一类口服胰岛素增敏剂,主要用于治疗糖尿病,如曲格列酮(Troglitazone)可明显减轻PCOS病人的高胰岛素血症和高雄激素血症,并有助于诱导排卵。Ciotta等报道,胰岛素增敏剂可明显降低血LH、雄激素水平、抑制胰岛素分泌,升高SHBG浓度,并可长期治疗,胰岛素增敏剂可能更适用于高胰岛素血症的PCOS患者。

2.17.1.1 降低体重

应强调体育锻炼,控制饮食,必要时辅予降低代谢的减肥药物。重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率,以遏制胰岛素拒抗,减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌(Pasquali         1986)。

2.17.1.2 甲福明(metformin)

甲福明是双胍类,剂量为1000~1500mg/d。是治疗非胰岛素依赖型糖尿依赖型糖尿依赖型糖尿病的药物,通过降低血胰岛素,纠正PCOS患者的高雄激素血症,改善卵巢排卵功能,提高促排卵治疗的效果。

2.17.1.3 二氮嗪(dizoxide)

二氮嗪用于直接降低胰岛素的药物,300mg/d,对降低胰岛素及血游离雄激素有明确效果。

2.17.1.4 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZDs,格列酮类)

噻唑烷二酮类主要包括罗格列酮吡格列酮,是新一代的胰岛素增敏剂。它可增加靶组织对胰岛素的敏感性,直接影响受体后胰岛素信号传导和级联反应,最终改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症;通过调节脂代谢,纠正血脂异常。格列酮类除纠正糖代谢信号途径异常外,同时是卵巢细胞分裂信号途径的抑制剂,在卵巢内发挥双重作用。TZDs为B类药物,动物实验中可导致生育能力下降,引起胚胎死亡和生长受限。因此,妊娠、哺乳妇女不宜服用本药

2.17.2 药物诱导排卵

2.17.2.1 氯米芬(氯菧酚胺;CC

氯米芬是PCOS的首选药物,排卵率为60%~80%,妊娠率30%~50%。氯米芬与下丘脑-垂体水平的内源性雌激素竞争受体,抑制雌激素负反馈,增加GnRH分泌的脉冲频率,从而调整LH与FSH的分泌比率。氯米芬也直接促使卵巢合成和分泌雌激素。于自然月经周期或撤药性子宫出血的第5天开始,每天口服50mg,连续5次为1疗程,常于服药的3~10天(平均7天)排卵,多数在3~4个疗程内妊娠。若经3个治疗周期仍无排卵者,可将剂量递增至每天100~150mg,体重较轻者可考虑减少起始用量(25mg/d)。服用本药后,卵巢因过度刺激而增大(13.6%),血管舒张而有阵热感(10.4%)、腹部不适(5.5%)、视力模糊(1.5%)或有皮疹和轻度脱发等副作用

治疗期间需记录月经周期的基础体温,监视排卵,或测定血清孕酮、雌二醇以证实有无排卵,指导下次疗程剂量的调整。若经氯米芬治疗6~12个月后仍无排卵或受孕者,可给予氯米芬加HCG或糖皮质激素、溴隐亭治疗或用HMG、FSH、GnRH等治疗。

2.17.2.2 氯米芬与绒促性素(HCG)合用

停用氯米芬后第7天加用绒促性素(HCG) 2000~5000U肌注。

2.17.2.3 糖皮质激素与氯米芬合用

肾上腺皮质激素的作用是基于它可抑制来自卵巢或肾上腺分泌的过多雄激素。通常选用地塞米松或泼尼松。泼尼松每天用量为7.5~10mg,2个月内有效率35.7%,闭经无排卵者的卵巢功能得到一定恢复。用氯米芬诱发排卵无效时,可在治疗周期中同时加服地塞米松0.5mg,每晚服2.0mg,共10天,以改善氯米芬或垂体对促性腺激素治疗反应,提高排卵率和妊娠率。

2.17.2.4 三苯氧胺

适用于CC治疗无效者。三苯氧胺也是一种抗雌激素,小剂量短程治疗可促进排卵,作用机理同CC。

方法:于月经周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20~40mg/d,连服5天。治疗效果相似于CC。

2.17.2.5 尿促性素(HMG)

主要用于内源性垂体促性腺激素与雌激素分泌减少的患者,尿促性素(HMG)是从绝经期妇女尿中纯化的提取物,内含FSH与LH,两者比例为1∶1,每安瓿含FSH和LH各75U。尿促性素(HMG)被视为治疗无排卵不孕的备选诱发排卵药物,因其副作用较多,诱发卵巢过度刺激综合征(OHSS)的危险性较大。一般开始每天肌注HMG1安瓿,3~4天后如血清雌二醇水平逐渐增加则继续用药,若雌二醇水平不上升可再增加0.5~1安瓿,3天后再根据情况调整用量。当尿雌激素水平达50~100µg/24h,或血清雌二醇在500~1000pg/ml时或卵巢增大明显者应停药。绒促性素(HCG)的治疗剂量应因人及治疗周期而异,并备有严密的卵泡成熟监测措施,防止发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)。

2.17.2.6 促性腺激素释放激素(GnRH)

GnRH可促进垂体的FSH和LH释放,但长期应用使垂体细胞的GnRH受体不敏感,导致促性腺激素减少,从而减少卵巢性激素的合成。其作用可逆,开始对垂体的FSH、LH和卵巢的性激素起兴奋作用,14天后下降至正常水平,28天达去势水平。

临床上,可用GnRH-A 150µg,每天皮下注射1次,从卵泡期开始,或从上1周期的黄体期(第21天)开始,待性激素达到去势水平后,再用绒促性素(HCG)诱发排卵,剂量同前。这样可以避免月经周期中的LH峰出现过早而造成卵泡黄素化。但由于GnRH-A价值昂贵,用量大,临床应用受到限制。

2.17.2.7 FSH

FSH有纯化的和重组的人FSH(rhFSH)2种。FSH是多囊卵巢较理想的治疗制剂,但价格昂贵。并可能引起OHSS。应用过程中,必须严密监测卵巢变化。剂量以75U较安全。FSH也可与GnRH-A联合应用,以提高排卵成功率。

2.17.2.8 溴隐亭

溴隐亭适用于伴有高PRL的ICOS患者,初始剂量1.25mg,2次/d,可逐渐增加到2.5mg,2~3次/d,餐后服用。

2.17.3 助孕技术

仅有2组报道应用IVF/ET治疗PCOS不孕。DaLe(1991)44例治疗观察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成,周期采卵18.8±9个~19.3±6.1个,胚胎移植妊娠率33%。然由于OHSS所致去消周期率(Canceled         cycle rate)达24.13%(14/58),故助孕技术在PCOS治疗中价值仍待深入研究。

2.17.4 手术治疗

诱发排卵的药物出现前,卵巢楔形切除术一度曾是不排卵Rokitandky瘤的惟一治疗方法。目前逐渐被各种腹腔镜下的电灼术、多点穿刺术或激光打孔术所取代。

2.17.4.1 双侧卵巢楔形切除

双侧卵巢楔形切除适用于血睾酮升高、双侧卵巢增大而DHEA、PRL正常(提示主要病因在卵巢)者,切除部分卵巢,去除卵巢产生过多的雄激素,可纠正下丘脑-垂体-卵巢轴的调节紊乱,但切除的部位和切除的组织量与疗效有关,有效率不等。妊娠率为50%~60%。术后复发率高,如并发盆腔黏连,则不利于妊娠。腹腔镜下卵巢烧灼术或切除术亦可收到一定效果。

在腹腔镜下,适当固定卵巢,用单极电凝针垂直于卵巢表面或以激光瞄准卵巢表面,调整功率和工作时间,根据卵巢的大小,在卵巢表面作直径2~4mm、穿透皮质3~5mm的孔4~20个。术中注意避免损伤卵巢门附近结构和卵巢系膜的血管,影响卵巢的血液供应。适当采用防粘连措施。术后50%~90%的病人恢复排卵,妊娠率为40%甚至70%。手术治疗更适合于那些有高LH水平的患者,而对于肥胖、胰岛素抵抗的PCOS并不推荐作为优先考虑的措施。

手术治疗后可发生卵巢和盆腔粘连,也有导致卵巢早衰的个例报道。手术方法应该在药物治疗无效的情况下考虑。

手术的疗效可能与下述因素有关:减少已增大的卵巢体积、减少了异常激素如雄激素及抑制素的分泌、增加对促性腺激素的敏感性、创伤诱发生长因子的释放从而放大了FSH的作用或者破坏了旧的囊泡,使新的卵泡生长。

2.17.4.2 腹腔镜卵巢治疗

腹腔镜卵巢治疗(Laparoscopic ovarian treatment)是一种新技术。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除(multiple         punch biopsy resection,MPBR)、卵巢电灼(ovarian cauterization)和激光卵巢多点汽化(multiple         ovarian vaporization)和激光楔切。

2.17.5 多毛症治疗

PCOS时,多毛症发生率20~80%,其严重程度与高雄激素血症非同步,而与5a还原酶活性相关。其治疗,依高雄激素来源(卵巢或肾上腺)和多毛症程度(轻、中、重)选择不同药物治疗。可定期剪去或涂以“脱发剂”,切忌拔除,以防刺激毛囊过度生长,亦可作电蚀治疗或应用抑制雄激素药物治疗。

2.17.5.1 口服避孕药

以雌激素为主的雌、孕激素复合片较理想,可抑制LH分泌,降低血睾酮、雄烯二酮和DHEAS,增加性激素结合球蛋白浓度。

2.17.5.2 孕激素

有弱的抗雄激素和轻度抑制促性腺激素分泌的作用,可降低睾酮和17-酮类固醇的水平。以甲羟孕酮安宫黄体酮)较常用。一般用6~8mg/d口服。此外,醋酸酯环丙孕酮(Cyproterone acetate;CPA)属高效孕酮,有较强抗雄激素作用。常与炔雌酮同服。

2.17.5.3 GnRH-A

在月经周期的第1~5天开始使用,现已有经皮吸入、皮下和肌内注射等多种制剂可供选用。同时加服炔雌酮可避免用药后雌激素所致的不良反应

2.17.5.4 地塞米松

适用于肾上腺来源的高雄激素血症,0.25~0.5mg/d。每晚口服。

2.17.5.5 螺内酯安体舒通

通过阻止睾酮与毛囊的受体结合,也可通过抑制17α-化酶而干扰卵巢雄激素的合成。每天口服50mg。可使患者的毛发生长减少,毛发变细。高雄激素血症伴无排卵的月经失调者可于月经的第5~21天,每天口服20mg,可使部分患者月经周期及排卵恢复。

2.17.6 人工月经周期

对于无多毛的患者而又无生育要求者,可给予孕激素行人工周期治疗,以避免子宫内膜的过度增生和癌变。

2.18 预后

多囊卵巢一旦出现则终身存在,只有症状和体征可改变或受到治疗的影响。

2.19 Rokitandky瘤的预防

早期诊断、早期治疗、注意随访观察、积极防治并发的肿瘤及心血管疾病。

2.20 相关药品

多巴胺、睾酮、地塞米松、雌二醇、羟孕酮、溴隐亭、促皮质素、氯米芬、氧、二甲双胍、曲格列酮、绒促性素、泼尼松、尿促性素、甲羟孕酮、黄体酮醋酸、环丙孕酮、螺内酯

2.21 相关检查

胰岛素、雌激素、雄烯二酮、睾酮、孕酮、雌二醇、丝氨酸、尿17-酮类固醇

3 参考资料

  1. ^ [1] 中医药学名词审定委员会.中医药学名词(2010)[M].北京:科学出版社,2011.
  2. ^ [2] 中医药学名词审定委员会. 中医药学名词(2010)[M].北京:科学出版社,2011.

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    2019/10/16 5:12:15 | #0
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