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POEMS 综合征

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1 拼音

POEMS zōng hé zhēng

2 疾病别名

Crow-Fukase 综合征,Takatsuki 综合征

3 疾病代码

ICD:M14.8*

4 疾病分类

风湿免疫

5 疾病概述

POEMS 综合征是一种病因和发病机制不清的少见的多系统疾病,主要表现为多发性神经病变(polyneuropathy,P)、脏器肿大(organomegaly,o)、内分泌病变(endocrinopathy,E)、单克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy,M,也叫M-蛋白)和皮肤改变(skin changes,S)。

发病中位年龄为50 岁,而多发性骨髓瘤为65 岁。男性发病多于女性,男女之比为2∶1~3∶1。

6 疾病描述

POEMS 综合征是一种病因和发病机制不清的少见的多系统疾病,主要表现为多发性神经病变(polyneuropathy,P)、脏器肿大(organomegaly,o)、内分泌病变(endocrinopathy,E)、单克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy,M,也叫M-蛋白)和皮肤改变(skin changes,S)。本病于1956 年首先由Crow 描述,1968 年随后由Fukase 描述。Nakanishi 等将其称为Crow-Fukase 综合征。Takatsuki 首先确认并全面描述本病,因此也有人称为Takatsuki 综合征。Bardwick 等将上述5 种主要表现的第一个字母合并称为POEMS 综合征。POEMS综合征病人常伴有骨硬化性骨损害,活检可见恶性浆细胞,因此属于浆细胞疾病的一种特殊类型,而POEMS 综合征可能是一种副瘤综合征(paraneoplasticsyndrome)。

7 症状体征

临床主要表现为多系统损害(表1)。

多发性骨髓瘤肝大总伴有肝功能组织学改变,而本病肝肿大和某些病例脾大组织学正常。淋巴结肿大病人病理常显示血管滤泡性增殖,60%表现为Castleman 病,至少1 例病人6 年后发展为免疫母细胞性淋巴瘤。肾肿大也有描述,病理检查微血管病性肾小球病变。偶见心脏增大和心肌病变。

1.内分泌改变 常见的内分泌改变是性腺功能减退、糖耐量减低和甲状腺功能低下。阳痿和男子乳房发育可能与雌激素水平升高有关,后者可以引起泌乳素水平升高。还可见闭经糖尿病甲状腺功能亢进甲状旁腺功能低下和艾迪生病也有报道。病人往往表现为一种以上内分泌改变,可以是原发或继发的,或两者同时存在。

2.单克隆γ球蛋白病和骨损害 绝大多数病人可检测到M-蛋白,少数病人在随访中发现M-蛋白几乎总是IgAIgG 伴λ轻链,κ轻链仅见于极个别病人。IgG M-蛋白常低于20g。轻链或副蛋白很少存在于尿中。多克隆免疫球蛋白增加见于极少数病人。绝大多数病人有骨损害,而绝大多数骨损害是骨硬化性骨损害。骨硬化可以累及肋骨锁骨脊柱、肱骨、股骨骨盆。X-线显示局灶性骨硬化区或增殖性骨损害。骨增殖性改变最常累及的是胸腰段脊柱、胫骨和腓骨、肩胛骨侧缘和手韧带腱附着处。随着疾病的进展可以出现多发性骨硬化性损害或混合性溶骨和骨硬化性损害。这种骨硬化性骨损害通常是无痛性的,而多发性骨髓瘤溶骨性损害通常是痛性的。

3.皮肤改变 最常见的皮肤改变是局灶性或全身性色素过度沉着。皮肤活检示伴有炎性浸润纤维化的基底层细胞色素过度沉着或非特异性改变。皮肤增厚有时与硬皮病相似。多毛偶尔是全身的,但通常局限于四肢、胸部和面部。血管瘤表现为全身皮疹性损害,可能与血管生长因子和雌激素血症有关。此外还表现为多汗、雷诺现象和杵状指。其他皮肤表现还有皮脂溢性角化病网状青斑血管炎紫癜、广泛皮肤坏死瘢痕性脱发和阵发颜面潮红似类癌综合征。

8 疾病病因

本病病因不清。最新的研究提示人类疱疹病毒8 型(human herpesvirustype 8,HHV-8)感染与POEMS 综合征相关性多中心Castleman 病(multicentricCastleman’s disease,MCD)有关。Belec 等对18 例POEMS 综合征病人(9 例伴MCD)的HHV-8 感染情况进行了调查。7/13 例(54%)检测到HHV-8DNA 序列,9/18例(50%)检测到循环抗-HHV-8 抗体。在伴MCD 的POEMS 病人中,6/7 例(85%)检测到DNA 序列,7/9 例(78%)检测到抗体。MCD 是一种意义不明确的非肿瘤淋巴增殖性疾病,以原发性多淋巴器官血管滤泡性淋巴结增殖为特点,可能与各种免疫缺陷状态有关,包括类风湿关节炎霍奇金病和B 细胞非霍奇金淋巴瘤人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染和POEMS 综合征。HHV-8感染最早发现于获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),和非AIDS 相关性Kaposi 肉瘤(Kaposi’s sarcoma),此后也见于原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD 淋巴结和外周血单个核细胞及多发性骨髓瘤骨髓树突状细胞。与人类白细胞介素-6(IL-6)类似的物质存在于HHV-8 基因组中,而IL-6 作为生长因子可能在Kaposi 肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、MCD 和POEMS 综合征的致病过程中起作用

9 病理生理

发病机制不清,前炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的过度生成在本病的发病中可能起重要作用。前炎性细胞因子的过度生成及其拮抗反应的减弱与本病有关。这些前炎性细胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它们在功能上相互联系。IL-1 和TNF-a 具有相互刺激作用,它们都可以刺激IL-6 的生成。IL-6很少具有直接毒性,它作为重要的辅因子参与致病。IL-1 是单核巨噬细胞产生的早期炎性介质,作用于几乎所有的组织,包括免疫、神经内分泌系统,在血循环中大量释放时对各系统产生广泛的影响。IL-1a 主要存在于细胞中,而IL-1β主要分泌到细胞外液中。Gherardi 等发现,14/15 例POEMS 综合征病人血清IL-1β水平增加,10 例TNF-α增加,10 例IL-6 水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6 水平高于没有神经病变的多发性骨髓瘤病人,而IL-2 和干扰素γIFN-γ)水平正常。转移生长因子β1(TGF-β1)水平较低。这些细胞因子生成的原发部位和激活原因尚未确定,淋巴结可能是IL-1β过度生成部位,但更可能的是反映了单核/巨噬细胞系统的系统性激活。同样,IL-2 和TNF-α水平正常提示巨噬细胞的激活而不是T 细胞的激活。不过,细胞因子生成的激活与浆细胞克隆或其分泌产物有关,因为伴孤立性浆细胞瘤的POEMS 综合征病人手术或局部放疗后可以完全缓解。因此有人怀疑单克隆γ球蛋白病或其λ轻链触发单核/巨噬细胞系统产生,前炎性细胞因子。也可能是像多发性骨髓瘤病人体外骨髓细胞产生IL-6、IL-1 和TNF-α一样,肿瘤细胞本身也可以产生细胞因子。TGF-β1 是抑制性细胞因子之一。体外动物实验表明,TGF-β1 生成的抑制与严重的系统性炎性反应有关。已证实,TGF-β1 具有拮抗前炎性细胞因子的作用,并作为单核/巨噬细胞的灭活因子,通过减少过氧化氢一氧化氮的产生以及IL-6 和TNF-α的产生起作用。IL-1β、TNF-a 和IL-6 的过度生成和TGF-β1 水平的降低反映了细胞因子生成和其拮抗作用的失衡,即TGF-β1 不足以缓冲细胞因子的有害作用。因为TNF-α、IL-1β和IL-6 具有重迭的生物学活性和协同作用,所以很难将一种症状归因于单一细胞因子的作用。不过,研究提示,TNF-α水平长期升高与炎性脱髓壳神经病变、肝脾肿大、内分泌失调(包括低睾酮血症、促性腺激素反应性释放、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能低下和高泌乳素血症)、皮肤改变(如多毛、杵状指)及其他临床表现(如水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、高叁酰甘油血症和腹泻)相关。IL-1β水平升高可以作用于中枢神经系统,引起厌食和棕色脂肪组织交感神经的激活,导致恶病质;可以激活阿片促黑激素皮质素原pro-opiomelanocortin)基因,导致皮肤色素沉着。IL-1β的过度生成还可以解释多发性内分泌异常(包括糖耐量减低、行为精神障碍及动脉粥样硬化加速)。IL-6 水平升高与浆细胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman 病、血管瘤和微血管病性肾小球病变相关。IL-1β和TNF-α是强烈的破骨细胞活化因子(osteoclast activating factors),而TGF-β可以刺激骨生成,但后者与所观察到的骨硬化并不吻合。不过,奇怪的是低浓度IL-1 在体外可以刺激骨生成,且IL-1 可以上调TGF-β表面受体,因此骨硬化可能是由于局部细胞因子诱导的骨的复杂代谢失调所致。

最近认识到血管内皮生长因子的过度生成与本病的发病有关。血管内皮生长因子是强力的、多功能的细胞因子,可以诱导血管生成和微血管通透性增强,所以也称为血管通透因子(vascular permeability factor,VPF)。它通过两种血管内皮生长因子受体直接和选择性作用于血管内皮细胞。本病血管内皮生长因子的来源尚不清楚。血管内皮生长因子既可以由肿瘤细胞分泌,也可以由慢性炎性损害中的浆细胞和巨噬细胞分泌。骨损害可能是血管内皮生长因子水平升高的来源,因为局部切除和放疗后血管内皮生长因子水平下降。血管内皮生长因子也可能由肿大的淋巴结分泌,因为在一组由日本报道的病例中19/30 例淋巴结标本存在Castleman 病的损害。血管内皮生长因子水平升高也可能由循环和骨中浆细胞增殖所致。

血管内皮生长因子的生理作用可能解释本病的脏器肿大、水肿、皮肤损害和多发性神经病变等。肿大的脏器通常是肝、脾和淋巴结。常见血管滤泡性淋巴结增殖,其特点是有明显的血管增殖、淋巴窦组织细胞增生和大片成熟浆细胞。血管内皮生长因子是真皮微血管内皮细胞促有丝分裂因子,可以解释皮肤增厚。1例皮肤增厚病人的病理显示小动脉毛细血管壁增厚但又没有明显的坏死性血管炎,提示存在低度闭塞性微血管疾患或血管病变。血管内皮生长因子可能引起多发性神经病变,但可能不是直接的,因为神经系统组织并不表达血管内皮生长因子信使RNA 和血管内皮生长因子受体。血管内皮生长因子可能通过增加微血管通透性影响血-神经屏障,导致水肿后神经内压增高。血-神经屏障通透性增加后,对神经有毒性的血清成分如补体和凝血酶可能引起神经损害。血管内皮生长因子还可以引起骨密度增加,可以解释骨硬化改变。骨生成依赖于血管生成。成骨细胞和骨组织表达血管内皮生长因子,后者是成骨细胞分化的重要调节剂。血管内皮生长因子也可以促进系膜增殖和肾小球毛细血管增厚。血管内皮生长因子在内分泌表现中的作用还不清楚。IL-1β和IL-6 可以刺激血管内皮生长因子生成。血管内皮生长因子和细胞因子的联合作用被认为在本病各种临床表现的产生中起到了特殊的作用。

10 诊断检查

诊断:本病尚无公认的诊断标准。大多数学者认为诊断至少应具备5 条主要表现中的3 条或4 条,即所谓不全型POEMS 综合征。照这样计算,具备1 条或2 条主要表现的病人不能诊断本病。完全型和不全型POEMS 综合征预后相似,有人发现前者死亡率较高,有人没有发现此现象。

1.风湿病 因为本病是多系统疾病,所以可能与各种风湿病相似。皮肤色素过度沉着和僵硬、雷诺现象和指端屈腱挛缩(上肢神经病变所致)与系统性硬化表现相似。本病皮肤无坚韧感,无毛细血管扩张、钙质沉着和指端骨吸收。此外,除色素沉着外表皮正常,较深的组织结构坚硬、水肿,但没有细胞和蛋白浸润。也有POEMS 综合征与系统性硬化同时存在的报道。发热、淋巴结肿大、脏器肿大、胸腔积液腹水、雷诺现象与系统性红斑狼疮相似,且两种疾病都可以出现肾损害。本病也可以出现低滴度抗核抗体,但无特异性抗体(抗-双链DNA 和抗-Smith)存在,补体水平正常。也有POEMS 综合征与系统性红斑狼疮同时存在的报道。

2.骨硬化性骨髓瘤和伴广泛骨硬化性骨损害的多发性骨髓瘤 大多数POEMS 综合征病人伴有骨硬化性骨损害,但最近发现区别POEMS 综合征和骨硬化性骨髓瘤(osteosclerotic myeloma)没有临床意义,而应把两者看成是伴有神经病变的同一种浆细胞病。骨硬化性骨髓瘤不同于典型的多发性骨髓瘤,后者骨髓浆细胞大于10%,血清和尿中存在大量M-蛋白。伴有广泛骨硬化性骨损害的多发性骨髓瘤(multiple myeloma associated with diffuse osteosclerotic bonelesions)极少见。它与骨硬化性骨髓瘤的主要区别是X-线片中骨损害的程度。前者骨硬化性骨损害广泛,后者大多数只有一个或几个小的、孤立的硬化性骨损害。此外,伴有广泛骨硬化性骨损害的多发性骨髓瘤没有神经病变,没有红细胞增多和血小板增多,一些病人开始表现为广泛的骨硬化,随后出现溶骨性损害。骨硬化性骨髓瘤不常有溶骨性改变。

实验室检查:可见红细胞增多、贫血白细胞增多、血小板增多和血沉增快。M-蛋白浓度低。很少超过30g/L。血清蛋白电泳M-蛋白可能被藏在γ或β中,仅在血清或尿免疫电泳中发现。骨髓穿刺浆细胞小于5%。

其他辅助检查:骨X-线检查有助于发现增殖性骨损害。骨硬化部位的活检可见恶性浆细胞。脑脊液白水平几乎均升高,常大于1g/L。肌电图检查示混合性轴索变性和脱髓壳损害。内分泌病变需要做相应的内分泌检查。

11 鉴别诊断

注意肺炎、脓毒血症、多发性骨髓瘤,系统性红斑狼疮相鉴别。

12 治疗方案

无对照的临床试验提示糖皮质激素、细胞毒药物、他莫昔芬Tamoxifen)、血浆交换以及放疗与各种方法结合治疗本病可以取得较好的疗效。治疗可使50%病人临床症状改善和病情稳定,但治疗反应可能在许多个月后才出现。另外一些病人虽经治疗,神经病变却缓慢地、不断地恶化。临床和实验室特点对预测疗效没有帮助。对于孤立的骨硬化性损害,可以用放疗、外科切除或两者结合治疗。对于单克隆γ球蛋白病或多发性局灶性损害,全身化疗可以有效地解除大多数病人的症状和体征。大多数病人单用氧芬胂(苯丙酸氮芥)或与其他化疗药合用。激素可以单用或与化疗合用均有效。环磷酰胺硫唑嘌呤对于难治性病例也有一定疗效。长春新碱可以加重神经病变,应避免使用。血浆交换可以移去循环的单克隆免疫球蛋白,但根据移去的免疫球蛋白量计算,许多病例效果不佳,更频繁的血浆交换才可能有效。最近有报道全反式维A 酸(维甲酸)可以迅速降低病人循环IL-1β、IL-6 和TNF-α水平,对本病具有潜在疗效。生物反应调节剂如干扰素具有免疫调节作用,今后可能有一定的治疗价值。

13 并发症

病人还可以表现为发热、胸腔积液、腹水、外周水肿、视盘水肿肺动脉高压肾脏疾病、心肌缺血和动脉闭塞。

14 预后及预防

预后:POEMS 综合征病人的预后较多发性骨髓瘤好。与典型的多发性骨髓瘤相比,POEMS 综合征病人发病年龄早(中位年龄分别为51 和64 岁),病情进展缓慢,生存期长(中位生存期分别为97 个月和30~35 个月),5 年生存率高(分别为60%和20%)。神经病变的不断恶化是POEMS 综合征的常见结局和死因,而继发于疾病进展和化疗后的骨髓衰竭是多发性骨髓瘤的常见死因。生存率与临床和实验室特点无关。完全型与不完全型病人相比,生存率无明显差异。病人主要死于疾病进展、肺炎、脓毒血症、卒中急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤。

预防:

1.消除和减少或避免发病因素,改善生活环境空间,养成良好的生活习惯,防止感染,注意饮食卫生,合理膳食调配。

2.注意锻炼身体,增加机体抗病能力,不要过度疲劳、过度消耗,戒烟戒酒。保持平衡心理,克服焦虑紧张情绪

3.早发现早诊断早治疗,树立战胜疾病的信心,坚持治疗。

15 流行病学

本病发病率占浆细胞疾病的2%以下。发病中位年龄为50 岁,而多发性骨髓瘤为65 岁。男性发病多于女性,男女之比为2∶1~3∶1。

治疗POEMS 综合征的穴位


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开放分类:疾病风湿免疫科
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  • 评论总管
    2019/11/16 9:02:27 | #0
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本页最后修订于 2009年1月22日 星期四 17:03:00 (GMT+08:00)
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2019/11/16 9:02:27