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Leber遗传性视神经病变

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1 拼音

Leberyí chuán xìng shì shén jīng bìng biàn

2 英文参考

Leber hereditary optic neuropathy

3 概述

Leber遗传性视神经病变(Leber′s hereditary optic neuropathy,LHON)属母系遗传(maternal inheritance)或称线粒体遗传,由线粒体DNA11778、14484或3460等位点突变引起。它是遗传性视神经病变的常见类型,由德国学者Leber于1871年首先报道。主要为男性发病,但未见可直接遗传其后代者。女性为遗传基因携带和传递者而本身发病较少。母亲将其线粒体DNA传递给子女,但只有女儿能将此线粒体DNA传递给下一代。此病发病机制一般认为是由于线粒体DNA点突变导致NADH脱氢酶活性降低,使线粒体产能下降,因而对需要能量多的视神经组织损害最大,久之导致视神经细胞退行性变,直至萎缩

Leber遗传性视神经病变的病因一直未能阐明,遗传方式长期有争议。既往多认为属伴性隐性遗传,因为该病的传递方式不符合孟德尔遗传规律。由于在受精精子只有头部进入卵细胞,而细胞质不进入卵细胞;亦有人认为与精子进入卵子时其线粒体退化有关,所以父亲体内的线粒体不能进入受精卵而传给下一代,线粒体基因病表现为母系遗传,母亲有病子女可能得病,父亲患病与否与子女无关。至今尚未发现男性患者可将此病传递给后代,均是通过女性垂直传递的,提示本病是与母系遗传有关的细胞质遗传,但一直未找到有力的证据。直到1988年Wallace等到首先发现该病是由于线粒体脱氧核糖核酸(mt DNA)第11778核苷酸发生突变引起的,即鸟嘌呤(G)→腺嘌呤(A),此突变使呼吸链上NADH脱氢酶亚单位4中(ND4)基因编码的第340位氨基酸精氨酸变为组氨酸。虽然它们均为碱性氨基酸,但这一位置的精氨酸是高度保守的。由于突变可能降低电子流动效率影响酶的活性,从而减少视神经细胞ATP的产生,细胞功能逐渐丧失,从而导致患者视力受损。该位点突变已被国外学者所证实。该病为人类首先证实为线粒体DNA(mtDNA)缺损的一种遗传病。线粒体DNA突变引起的疾病,称线粒体病。然而,单一的mtDNA遗传模式不能解释LHOH患者男性占优势,外显率逐渐减少,女性患者发病年龄较晚和视神经受累等。

Leber遗传性视神经病变至今尚无有效的治疗方法。有些病人在病程中视力可以自然恢复。

4 疾病名称

Leber遗传性视神经病变

5 英文名称

Leber hereditary optic neuropathy

6 缩写

LHON

7 Leber遗传性视神经病变的别名

莱伯遗传性视神经病

8 分类

眼科 > 神经眼科学 > 视路疾病

9 ICD号

H47.5

10 流行病学

Leber遗传性视神经病变发病多在20岁左右,少数可发生于10岁以下或30岁以上,最小可在5岁,最大可在70岁。根据我们的经验国人发病有偏低的趋势,15岁以下约占1/4。根据文献统计,男性与女性患者之比为5∶1~9∶1,西方患病率男与女比为3∶1或9∶1,我国男女之比为57%∶43%即约为6∶4,与日本国相近似,显示黄种人女性发病有增多现象。LHON在北欧及东方亚洲人群发病率高。两眼同时或先后发病,可间隔数天或数年,也可延长1年双眼受累,单眼发病罕见,多呈急性、亚急性发作,其后呈慢性逐渐发展。

11 病因

目前线粒体DNA的位点突变被认为是Leber遗传性视神经病变的特异性病征,国外已报道25个位点突变,一般公认原发突变位点有11778(G→A)占40%,3460(G→A)占6%~25%和14484(T→C)占10%~15%3个,可单独致病,未在正常人群中发现。1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变,次年1992年John等发现14484位点突变。我国LHON11778位点突变占66%,但罕见。现认为位点突变与LHON密切相关,亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变。

12 发病机制

LHON继发位点近年来有增多的趋势,已达22个,虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高,但在对照家系中也存在,一般认为可能为多态性,母亲发现有异质性,且单独存在时不患病。有人认为继发位点不能改变该病的表现,但也有人认为可增强表型表达的可能性,可起媒介作用或有低危险性。

13 Leber遗传性视神经病变的临床表现

Leber遗传性视神经病变遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病,临床上一般可分临床前期、急性期和亚急性期、慢性萎缩期。其特征呈无痛性视神经病变,急性期视力可急剧下降至仅见指数。视力虽不同程度减退,大多数(占98%)在0.1左右,很少有全盲者。自发视力恢复可存在,特别是见于儿童期发病,更与不同位点突变有关。视盘充血,盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀,视网膜静脉不同程度迂曲扩张。视野异常可有各种类型,以中心暗点和旁中心暗点最多见。色觉障碍常见为后天获得性,病情好转,色觉障碍也随之好转,常以红绿色盲多见。对家系中未发病者,如检查发现色觉障碍,视力虽无变化也应随访。LHON早期是视网膜受累,其后继发视神经病变,称为视神经网膜病(neuroretinopathy)。VEP检查有助于了解视功能的状况,对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值。

13.1 显性遗传性视神经萎缩

显性遗传视神经萎缩(dominant optic atrophy)较为少见,是一种视神经的生活力缺失(abiotrophy)。多发生于10岁以前,多数在4~6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍,大约40%的病人视力在0.3以上,仅15%视力损害较重,低于0.1以下。据统计未见有视力降至手动及光觉者。

外眼及眼前节正常。眼底表现为视盘颞侧轻微苍白,少数视力障碍严重者,可伴有眼球震颤视野检查可查见中心、旁中心或哑铃型暗点。白色周围视野正常,但因病人有蓝色盲,因此蓝色周围视野反较红色视野为小。利用图形及闪光VEP检查,可查出病人的VEP振幅较低,峰潜时延长。

13.2 隐性遗传性视神经萎缩

隐性遗传性视神经萎缩(recessive optic atrophy)更为罕见,多在出生后或3~4岁以前发病,因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩。半数以上的病人父母有血缘关系。病人视力多有严重损害或完全失明,并有眼球震颤。如果能查视野,可见视野缩小及旁中心暗点。眼底表现视神经全部萎缩、凹陷和视网膜血管变细。因此,有时易与毯层视网膜变性相混淆,但ERG可作鉴别:本病ERG正常,而毯层视网膜变性者ERG熄灭。

LHON家系成员可表现有其他的神经异常,如外周神经病变、头痛偏头痛智力障碍、震颤、癫痫耳聋脊髓后柱受累、小脑共济失调、运动失调、肌张力障碍膀胱无力征等,其他尚可见心脏传导障碍,多发生在11778位点突变;3460位点突变者易患预激综合征。在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病。临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化(MS)相符的症状和体征。这些患者的脑脊液磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现,人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加,看来该两病之间并不一定有联系,但可合并发生。MS患者如合并LHON位点突变,其视神经炎的预后会更差。尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON,被称为Leber综合征。如视神经病变尚有运动失调、痉挛、精神障碍、骨骼肌异常、急性婴儿脑病发作。

有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为“毛细血管扩张性微血管病变”,此种微血管病变在发病前即可出现,因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底。Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变,视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征。慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白。

14 Leber遗传性视神经病变的并发症

多发展为视神经萎缩,也可见急性球后视神经炎

15 实验室检查

15.1 PCR-SSCP分析

检测mtDNA 片段序列变化或突变的一种简单而灵敏的基因突变筛选方法,并有不少改良的方法。对病史已明确的LHON进行mtDNA分子遗传学检测较易获得阳性结果,MaeⅢ识别终点的产生提高了诊断精确度,可避免假阳性假阴性

15.2 脑脊液免疫球蛋白及细胞学检查。

16 辅助检查

1.眼底荧光血管造影(FFA) 在急性期视盘呈强荧光,血管高度扩张,视盘黄斑束毛细血管充盈、延缓缺损等,FFA检查可早期发现有发病可能的患者及携带者,因此可用于遗传咨询,对无症状而有轻微血管改变者,有可能在数年后发病。

2.脑诱发电位(EPS)以及头颅CTMRI检查  部分病例可发现与多发性硬化相符的情况。

3.视网膜电图(ERG)检查  可用于鉴别诊断。

17 诊断

主要根据病史、临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断。

18 Leber遗传性视神经病变的治疗

Leber遗传性视神经病变至今尚无有效的治疗方法。因为有些病人在病程中视力可以自然恢复,所以对任何治疗效果的评价均应慎重。目前此病被作为基因治疗的重点研究对象之一。

为减少对视神经的毒性损害,应告诫患者戒烟和戒酒。虽然临床有使用神经营养药物治疗,但并无肯定的疗效。日本目前对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌(idebenone)联合维生素B2维生素C泛癸利酮辅酶Q10)和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮(Isopropyl unoprostone),旨在缩短视力恢复的时间。

19 预后

有些Leber遗传性视神经病变病人,在视力减退数月甚至数年以后,视力可以部分甚至全部恢复。这种视力部分或全部恢复的病例,据统计可分别为29%及12%。视力一旦有所恢复,通常很少会再减退。

20 Leber遗传性视神经病变的预防

戒烟、戒酒或许有效,对女性患者如已证实为女性携带者,应进行产前检查,以利优生。

21 相关药品

氧、核糖核酸、精氨酸、艾地苯醌、维生素C、乌诺前列酮

22 相关检查

精氨酸、组氨酸、脑脊液免疫球蛋白、维生素C

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参与讨论
  • 呼噜
    2014/7/15 19:12:48 | #1
    你好,请问下,弟弟是Leber遗传性视神经病变患者,姐姐是否就是携带者
抱歉,功能升级中,暂停讨论
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本页最后修订于 2013年3月12日 星期二 21:11:32 (GMT+08:00)
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