HPV

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    乳头瘤病毒属于乳多空病毒科(papovaviridae)的乳头瘤病毒属,它包括多种动物的乳头瘤病毒和HPV (human papillomavirus, 人乳头瘤病毒) 。人乳头瘤病毒能引起人类皮肤和粘膜的多种良性乳头状瘤或疣,某些型别感染还具潜在的致癌性。人乳头瘤病毒是一种小的DNA病毒,直径45~55nm,衣壳呈二十面体立体对称,含72个壳微粒,没有囊膜,完整的病毒颗粒在氯化铯中浮密度为1.34g/ml,在密度梯度离心时易与无dna的空壳(密度1.29g/ml)分开。

    1 HPV基因组

    人乳头瘤病毒基因组是一闭环双股dna,分子量5×106道尔顿。按功能可分为早期区(e区)、晚期区(l区)和非编码区(ncr)三个区域。e区分为e1~e7开放阅读框架,主要编码与病毒复制转录、调控和细胞转化有关的蛋白。l区分l1和l2,分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。ncr是e区与l区间-6.4~1.0bp的dna片段,可负责转录和复制的调控。

    通过对人乳头瘤病毒克隆基因的dna杂交试验及酶谱分析,以核苷酸同源性少于50%定为新型别,至今已鉴定出70多型人乳头瘤病毒。每一型别都与体内特定感染部位和病变有关。人乳头瘤病毒各型之间有共同抗原,即属特异性抗原,存在于l1蛋白,它与牛乳头病毒(bpv)有交叉反应。l2蛋白为型特异性抗原,各型间不发生交叉反应。人乳头瘤病毒在体外细胞培养尚未完成。它具有宿主和组织特异性,只能感染人的皮肤和粘膜,不能感染动物。人乳头瘤病毒感染后在细胞核内增殖,细胞核着色深,核周围有一不着色的空晕,此种病变细胞称为空泡细胞(koilocytotic cell)。

    2 HPV的的致病性

    人乳头瘤病毒主要通过直接或间接接触污染物品或性传播感染人类。病毒侵入人体后,停留于感染部位的皮肤和粘膜中,不产生病毒血症。

    2.1 高危型HPV型别

    生殖道感染人乳头瘤病毒最常见的型别即16,18,6,11型。

    2.1.1 低危型别

    寻常疣(主要为1,2,4型)称刺瘊,可发生于任何部位,以手部最常见。

    跖疣(主要为2,4型)生长胼胝下面,行走易引起疼痛扁平疣(主要为3,10型)好发于面部,手、臂、膝、为多发性。

    尖性湿疣(主要为6,11型),好发于温暖潮湿部位,以生殖器湿疣发病率最高,传染性强,在性传播疾病中有重要地位,且有恶性变的报道。

    人乳头瘤病毒6和11型经常感染外阴、肛门阴道等部位,属于低危型别,湿疣或宫颈上皮内低度病变妇女中多常见,与宫颈浸润癌无明显关联;

    2.1.2 高危型别

    16和18型则属于高危型别。

    近年研究资料证明人乳头瘤病毒与宫颈癌喉癌舌癌等发生有关。如人乳头瘤病毒16,18,33等型与宫颈癌的发生关系密切,用核酸杂交方法检出癌组织中人乳头瘤病毒 dna阳性率60%以上。有关人乳头瘤病毒免疫反应研究较少。在感染病灶出现1~2月内,血清内出现抗体,阳性率为50-90%,病灶消退后,抗体尚维持续数月到数年,但无保护作用。用白细胞移动抑制淋巴细胞转化等试验检测细胞免疫(cmi)的结果不一致,有人观察到病灶消退时cmi增强。

    高危型HPV

    来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现,人乳头瘤病毒16和18型感染率最高,在检出的所有型别中,人乳头瘤病毒16占50%,人乳头瘤病毒18占14%,人乳头瘤病毒45占8%,人乳头瘤病毒31占5%,其它型别的人乳头瘤病毒占23%。人乳头瘤病毒的型别与宫颈癌的病理类型有关,在宫颈鳞状上皮细胞癌中人乳头瘤病毒16占主要地位(51%的鳞状上皮细胞癌标本),而在宫颈腺状上皮细胞癌(56%腺状上皮细胞癌标本)和宫颈腺鳞细胞癌(39%腺鳞细胞癌标本)中人乳头瘤病毒18占主要地位。人乳头瘤病毒16、18型感染很普遍,没有明显的地区差异,有些人乳头瘤病毒型别有地理位置的差异。我国人乳头瘤病毒感染型别中52和58型检出率较高。在台湾进行的一项研究也表明,52和58型较常见。人乳头瘤病毒45型在非洲西部宫颈癌组织中很常见,而人乳头瘤病毒39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中出现。

    人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的关系最初在19世纪70年代提出,此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问的证实了人乳头瘤病毒与宫颈癌的病因学联系。Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的宫颈癌活检标本作PCR检测,发现99.7%的肿瘤中都可以检测到人乳头瘤病毒 DNA,而且各国间无显著差异。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数,同时表明人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。

    病例-对照研究是检验病因假说的一种分析流行病学方法。不论是在拉丁美洲采用准确性较低的检测技术(FISH)进行的大规模流行病学研究,还是采用较高灵敏度检测技术(PCR,HC-II)的研究,所有的结果均显示人乳头瘤病毒感染与宫颈癌有明显的相关性(OR=3.6-254.2),尤其是人乳头瘤病毒16型和18型。Muňoz等在哥伦比亚和西班牙(宫颈癌发病率前者比后者高8倍)进行的人群基础上的病例-对照研究中,包括436例组织学确诊的病例和随机抽取的387例来自病例所在人群的对照,同时采用了三种人乳头瘤病毒 DNA检测技术(ViraPap、SH 和PCR)。这一研究避免了人群和地区的选择性偏移,同时又考虑到检测技术间的差异,在调整了一些混杂因素后三种检测方法都得出相同的结论:在两个国家中人乳头瘤病毒16,18,31,33和35型与宫颈癌均呈强相关性,提示人乳头瘤病毒与宫颈癌具有病因关系。队列研究是用来验证疾病病因假说另一种重要的分析流行病学方法,它能够直接体现人乳头瘤病毒感染与宫颈癌发生的时序性,更有力地验证病因假说。Campion对100例轻度宫颈上皮内病变(CIN I)随访了两年多,56%的人乳头瘤病毒16,18阳性者进展为重度宫颈上皮内病变(CIN III),而人乳头瘤病毒6阳性的对象仅20%发生进展。Murthy等用原位杂交方法的研究显示,63例宫颈不典型增生发展为原位癌,对组织标本检测人乳头瘤病毒16/18,阳性率为68.3%,而44例非进展性不典型增生其阳性率为27.3%,相对危险度为5.9(95%CI:2.5-14.1),具有显著的统计学意义。此外,在细胞学分子生物学方面也获得了人乳头状瘤病毒致癌的有力证据。1995年WHO和IARC已将人乳头瘤病毒确定为是宫颈癌的病因。

    人乳头瘤病毒感染生殖道是一个长期的过程,尖锐湿疣经过治疗后,如果机体免疫能力足够强大时,病毒经过1年-2年就会自然消失。如果免疫机能比较弱时病毒可潜伏在细胞内若干年,一旦机体免疫力降低,潜伏的病毒可恢复活动。人乳头瘤病毒感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和人乳头瘤病毒相关的肿瘤期。宫颈癌也有一系列的前驱病变,即宫颈上皮不典型增生,在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN),通常又根据严重程度分成三级:宫颈上皮内轻度瘤变(CIN I)、宫颈上皮内中度瘤变(CIN II)和宫颈上皮内高度瘤变(CIN III),这些癌前病变均有可能发展为宫颈浸润癌。

    在某些自然的或实验条件下,人乳头瘤病毒病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向,然而并不是所有的人乳头瘤病毒感染者和CIN都会进展为癌。对于大多数乳头状瘤,这种转化还需要其它辅助因子的存在,例如吸烟、化学物质、宿主因素(例如HIV感染)和环境协同因素等,均对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启动作用。有学者提出了人乳头瘤病毒与HSV协同作用诱发宫颈亚性转化的假说:特异性乳头状瘤病毒感染正常细胞导致乳头状瘤细胞增生,在HSV感染的启动下,引起宫颈表皮内恶性转化的发生,最后导致浸润癌。这一假说还需进一步验证。

    有关人乳头瘤病毒感染和CIN对象转归的研究有很多。一些前瞻性研究显示,人乳头瘤病毒感染阳性的妇女在2年内有15-28%进展为宫颈鳞状上皮内病变(SIL),尤其是人乳头瘤病毒 16和18型感染危险性更高。人乳头瘤病毒阳性妇女能否进展到宫颈上皮内高度病变和癌症,与人乳头瘤病毒的型别有很大联系。有研究显示在宫颈低度病变的妇女中,高危型别人乳头瘤病毒感染阳性的妇女宫颈病变进展的危险性大于低危型人乳头瘤病毒感染或人乳头瘤病毒阴性的妇女。此外,人乳头瘤病毒 DNA剂量水平、人乳头瘤病毒首次感染的时间等也很重要。

    总之,生殖道人乳头瘤病毒感染是一种常见的性传播疾病。性活跃妇女可能有50%感染过至少一种型别的人乳头瘤病毒。由于人乳头瘤病毒感染是宫颈癌的病因,因此必须重视这种感染,加强人乳头瘤病毒病毒疫苗的研制,消除其对人类的危害。

    3 HPV的检验

    3.1 染色镜检

    将疣状物作组织切片或生殖道局部粘液涂片,用帕尼科拉染剂染色后,光镜下观察到特征性空泡细胞或角化不良细胞和角化过度细胞,可初步人乳头瘤病毒诊断。

    3.2 检测人乳头瘤病毒 DNA

    根据不同标本采用点杂交或原位杂交检测人乳头瘤病毒-dna。亦可选择适当的特异序列,合成引物做pcr后进行杂交,pcr具有敏感,特异及可选择不同型别的引物扩增后分型等优点。

    3.3 血清学试验

    应用重组技术表达抗原检测患者血清中lgg抗体。或抗原免疫动物制备免疫血清单克隆抗体检测组织或局部粘液中人乳头瘤病毒抗原。

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    • 评论总管
      2014-11-1 16:35:09 | #0
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    本页最后修订于 2011年3月19日 星期六 11:00:58 (GMT+08:00)
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