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Crohn病

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1 拼音

Crohnbìng

2 英文参考

crohn disease

3 概述

Crohn病于1932年由Crohn、Ginzterg和Oppenheime最早描述,故得此名。本病又曾被称为“局限性肠炎”、“节段性肠炎”、“慢性肠壁全层炎”等。1973年,世界卫生组织医学科学国际组织委员会将本病定名为克罗恩病。其特点为病因未明,多见于青年人,表现为肉芽肿性炎症病变,合并纤维化与溃疡。可侵及全胃肠道的任何部位,包括口腔肛门,病变呈节段性或跳跃分布,并可侵及肠道以外,特别是皮肤。临床表现因病变部位、范围及程度不同而多样化,病程缓慢,易复发。

4 疾病名称

Crohn病

5 英文名称

crohn disease

6 Crohn病的别名

克罗恩病;segmental enteritis;节段性肠炎;局限性肠炎;克隆病;慢性肠壁全层炎

7 分类

消化科 > 肠道疾病 > 小肠疾病

8 ICD

K50.9

9 流行病学

Crohn病在欧美发病率较高。在美国,克罗恩病的发病率大约为5/10万人口,患病率估计为90/10万人口。种族差异较明显,黑人发病仅为白人的1/5。我国发病数较少,1950~1982年国内文献报道经手术证实的克罗恩病仅523例。1980年北京几所大医院共同统计分析历年病理确诊的克罗恩病145例,认为本病在1960年以后似有增多的趋势。此后的文献报道确有增多。1987~1993年6年间报道达625例。

10 Crohn病的病因

迄今为止尚未确定。近年来的研究趋向认为Crohn病可能是遗传易感性和多种外源性因素共同相互作用的结果。

10.1 遗传易感性

10.1.1 (1)遗传因素

大量资料表明,Crohn病与遗传因素有关。研究发现单卵发育孪生子之间患克罗恩病的一致性比率明显升高,为67%,而双合子的孪生子,其一致性比率仅为8%。同时发现克罗恩病患者与配偶之间表现为不一致性,且与普通人群无差别。以上表明本病有家族聚集性。另有报道,犹太人与非犹太人相比,犹太人家族中此病的发病率高,并发现主要是那些阿斯肯纳兹(Ash Kenazi)人种。对散居在世界各地的阿斯肯纳兹人的调查,其克罗恩病的发病率高于那些同一地区居住的非阿斯肯纳兹人的居民,可能阿斯肯纳兹犹太人代表着人类中具有遗传易感性的人群。也有报道表明,克罗恩病患者多与HLA-DR4血清抗原有关。遗传因素究竟如何影响本病的发生尚不清楚。有人认为遗传基因决定机体的免疫反应,炎症性肠病患者的遗传因素决定其对一些肠腔内的抗原物质具有过强的免疫应答反应。

10.1.2 (2)易感性的改变

目前多数学者认为,Crohn病的发生可能与机体对肠道内多种抗原刺激的免疫应答反应异常有关。越来越多的证据表明,克罗恩病患者固有膜的T细胞激活增强,包括T细胞激活的表面标志表达增加,T细胞细胞活素生成增加,以及细胞毒T细胞功能增加。这种T细胞激活的增加导致了效应细胞(如中性白细胞)的聚集。并随后合成破坏性物质(如蛋白酶和反应性氧代谢产物),由此造成克罗恩病肠损伤。T细胞激活的触发机制尚不清楚。过去曾有人坚信是慢性分枝杆菌感染所致,但无可靠证据。目前认为可能不是单一的,更可能由一些广为存在的触发物质所激活。 克罗恩病的根本缺陷导致了T细胞永久处于激活状态,这种缺陷是目前探索的课题,它可能是外源的抗原、增加的抗原传递(肠渗透性增加)以及有遗传倾向的黏膜免疫障碍之间复杂的相互作用的结果。

目前研究表明,关于Crohn病曾被认为是一种自身免疫紊乱性疾病的观点是不准确的。实际上,尚无可信的证据表明存在有直接与任何自身抗原(这种抗原可引起克罗恩病中所观察到的炎症过程)相关的免疫应答。

10.2 外源性因素

10.2.1 (1)感染因素

早年因Crohn病的病理表现与非钙化的结核病变相似,曾怀疑本病由结核杆菌引起,但用各种方法均未能分离出此病菌。20世纪70年代末80年代初有从克罗恩病切除的肠段和肠系膜淋巴结中培养出Kansasii分枝杆菌或与结核杆菌类似的分枝杆菌的报道。研究发现,这些分枝杆菌接种于小鼠腹腔中可在其肝、脾中发生肉芽肿并出现抗酸杆菌。再把这些抗酸杆菌给乳羊口服,数月后羊的回肠末端可发生非干酪性肉芽肿。从而认为分枝杆菌可能是克罗恩病的病因。但有作者观察到这些分枝杆菌在一些非炎症性肠病或正常人的肠组织中也存在,且曾有报道粪链球菌可引起兔肠壁的局部肉芽肿,所以还不能肯定这些分枝杆菌是本病的确切致病因素。

也曾有人怀疑Crohn病的病因是病毒。1970年Mitchell和Rees将克罗恩病病人的肠系膜淋巴结和组织匀浆通过220nm过滤筛后接种于大鼠脚趾,经过6~24个月后,大鼠脚趾上发生上皮样细胞肉芽肿和巨细胞肉芽肿,用同样方法可使兔回肠出现肉芽肿。免疫抑制药对病变的发生不产生影响,证明可能存在一种可传染微生物,其大小可能是病毒。但这一实验结果未能得到重复。还有认为克罗恩病与麻疹、流感等病毒感染有关。但迄今为止未能从克罗恩病患者的肠组织中分离出真正的病毒颗粒,故本病病因还不能确认为病毒。

10.2.2 (2)环境因素

城区居民较农村人群的发病率高,这种差异在乡村保健水平很高的瑞典也存在,这可能与社会、经济地位有关。

一些研究表明,口服避孕药使炎症性肠病的发病危险增加。但另一些研究未能证实。

大量研究证明吸烟者患Crohn病的危险增加。而且吸烟可以增加Crohn病复发的可能性。其机制尚不清楚。

一些潜在的环境因素可激发Crohn病的发生。食用精制糖增加已被确认是一不利因素。一个普通的产期也可作为一种刺激因素而使一些孕妇于产后发生Crohn病。

11 病机

11.1 病变的分布

Crohn病从口至肛门的全胃肠道的任何部位均可受累,病变呈跳跃式或节段性分布。小肠和结肠同时受累最为常见,占40%~60%;限于小肠,主要是末端回肠发病的占30%~40%;单独发生在肛门或直肠的病变少见,约占3%,多与小肠和结肠病变合并存在;结肠单独发病者较少,占5%~20%。胃或十二指肠食管、口部病变总共约占10%以下。

11.2 大体病理

早期病变呈口疮样小溃疡,大小不等。最小者如针尖,伴有出血;较大者边界清楚浅表,底为白色。手术切除时如遗漏小的病变,可从该处复发。典型溃疡呈纵行或匐行性,不连续,大小不等。

鹅卵石样改变约在1/4病例中存在。

肠壁增厚、肠腔狭窄较多见。手术病例中95%左右存在狭窄。

有些Crohn病可见多发炎症性息肉

11.3 显微镜所见

显微镜下病变见于肠黏膜层、黏膜下层和浆膜层,主要是黏膜下层。常见淋巴细胞聚集,可有生发中心。淋巴细胞聚集的部位与血管和扩张的淋巴管有密切关系。浆膜层的淋巴细胞聚集可形成玫瑰花环样。也可见到浆细胞、多核细胞和嗜酸性粒细胞。黏膜层可见到陷窝脓肿。非干酪性肉芽肿为Crohn病的重要特征之一,由上皮样细胞和巨细胞组成,中心无干酪性坏死,并不常见,仅见于50%左右的病例。需要注意的是肉芽肿也可在耶尔森菌属感染或衣原体感染时发现,有经验病理学家可通过组织切片加以鉴别。5%病例中可见玻璃样变和甲介状的包涵体,与结节病和结核病所见相同。肉芽肿常常很不典型,有由淋巴细胞形成的明显边界。可见于肠壁的全层,但以黏膜下层和浆膜层最易出现。除肠壁外,局部淋巴结中也可发现肉芽肿。

肠壁的裂隙溃疡深达固有肌层。跨壁性的穿透是形成内瘘管和皮肤瘘管以及脓肿的基础。肉眼下裂隙呈线状,可有分支,周围为水肿和岛状黏膜。横断面上,裂隙分支表现为壁内脓肿。

由于水肿和淋巴管扩张及胶原纤维数量增加,黏膜下层增宽,肠壁增厚。

12 Crohn病的临床表现

Crohn病起病隐袭,早期常无症状,或症状轻微,易被忽略。从有症状到确诊,一般平均1~3年。病程常为慢性、反复发作性。多见于青年,女略多于男。

12.1 常见症状

12.1.1 (1)全身表现

体重下降,日渐消瘦为最常见症状。约1/3病人有低热或中发热,不伴发冷,此时常为活动性病变或有并发症出现。

12.1.2 (2)腹痛

腹痛为最多见的症状,间歇性发作。轻者仅有肠鸣和腹部不适,重者可为严重的绞痛。进食含纤维素多的食物常易引起腹痛发作。结肠病变常出现腹泻和腹痛,腹痛可在排便或排气后得到缓解。病变侵犯回肠末端可出现持续性腹痛,这是由于内脏腹膜层的神经末梢受到病变刺激引起的。病变侵犯胃和十二指肠时,腹痛与消化性溃疡相似,并常伴有幽门和十二指肠梗阻。病变侵犯回盲部时。疼痛常发生在脐周,以后局限于右下腹部。有些病例既往无任何明显症状,突然发生腹痛,与急性阑尾炎或肠穿孔相似,成为本病的第1个症状,因此常误诊为急性阑尾炎或肠穿孔,开腹时才发现为克罗恩病。病变侵犯空肠,可表现为上腹痛,发展为肉芽肿性脓肿和广泛的肠系膜损害时,常以背痛主诉而被误诊为骨骼肾脏病变。

12.1.3 (3)排便改变

大部分Crohn病病人有腹泻,多为间歇性发作,大便次数与病变范围有关。每天2~3次至10余次,甚至达数十次。为软便或稀便,多不含脓血或黏液。广泛弥漫性小肠病变可有水样便或脂肪便。腹泻的发作常与进食含纤维素丰富的食物有关。情绪激动或紧张也可诱发腹泻,但与精神性腹泻不同,夜间可因排便感而觉醒。那些远端结肠受累的患者可出现便急、里急后重或是便秘、排便困难等症状。

12.1.4 (4)恶心和呕吐

病变侵犯胃和十二指肠、空肠、回肠,或形成肠管狭窄引起部分肠梗阻时,则出现恶心呕吐、腹痛等症状。

12.1.5 (5)营养缺乏

肠道的广泛病变可引起吸收面积减少,菌群失调,以致发生腹泻,加以厌食,食物摄入量减少,因而出现不同程度的营养不良。营养不良的程度与病变的范围和部位有密切关系。表现为:贫血、低蛋白血症、维生素缺乏、电解质紊乱等。由于钙缺乏,可见骨质疏松四肢躯干疼痛。幼年及青春期前的病人可因营养不良而出现生长迟缓成熟期延迟。手术治疗后可好转。

12.1.6 (6)与妇女妊娠的关系

妊娠可使病情加重或恶化。如在妊娠期发生本病,对胎儿和母亲都将造成威胁,易发生死胎流产早产、胎儿畸形等。

12.1.7 (7)胃肠道外表现

Crohn病可伴发多发性关节炎,当病变减轻或手术切除后,关节症状消失。皮肤可出现荨麻疹多形性红斑结节性红斑等。此外,可出现结膜炎虹膜睫状体炎、角膜溃疡、角膜炎。还可发生脂肪肝淀粉样变性肝硬化原发性硬化性胆管炎等。

12.1.8 (8)肛门和直肠周围病变

肛门周围或直肠周围脓肿。窦道和瘘管是Crohn病较常见的表现。Crohn等报道,瘘管的发生率为14.2%,也有人报道发生率可达81%。直肠和肛门周围感染可发展成直肠脓肿、直肠阴道瘘。肛门周围和臀部可有广泛溃疡和肉芽肿性病变。个别病人肛门瘘管是本病的第1个征象。

12.1.9 (9)常见体征

病变侵犯的部位不同,其体征亦各异。在病变的部位可触及肿块,局部有压痛。以右下腹部肿块较为多见,形状腊肠样,边界不清,比较固定。有肠梗阻时常有腹胀,可看到肠型和触及扩张的肠管。肛门周围可见溃疡、窦道或瘘管,个别病例有杵状指、肝掌、结节性红斑(多发生于胫前)。偶有肝脾肿大。

12.2 病情活动分级

由于Crohn病病情差异很大,目前国际上采用病情活动指数对病情活动进行分级。常用以下2种计算积分的方法:

(1)美国克罗恩病协作组Best和Singbton提出的根据病情的8个变量计数克罗恩病的活动指数(Crohn’s disease activity index,CDAI),其计算方法为:

①稀便次数(7天内的总数)×2。

②腹痛(0=无,1=轻,2=中,3=重),(7天内的总数)×5。

③全身健康(0=好,1=较差,2=差,3=很差,4=非常差),(7天内的总数)× 7。

④下列几种情况(每个1分):A.关节痛/关节炎;B.虹膜炎/葡萄膜(色素膜)炎;C.结节红斑/坏疽性脓皮病/口疮性溃疡;D.肛裂/肛瘘/脓肿;E.其他瘘管;F.过去1周内体温>38℃。(总分之和)×20。

⑤腹泻要服地芬诺酯(苯乙哌啶)/阿片类(0=无,1=有)×30。

⑥腹块(0=无,2=可疑,5=肯定)×10。

⑦血球压积,男:(47-压积)×6或女:(42-压积)×6。

⑧体重:低于标准体重的百分数×1。CDAI小于150为静止期,大于150为活动期,大于450为极严重。此计算法复杂。

(2)Watkinson和Truelove以国际胃肠病学会的名义对炎症性肠病的活动性作了进一步探讨,提出另一种计算积分方法,按照他们研究组织英文全称(International Organization for the Study of IBD)的缩写称为IOIBD法。其计算方法采取10个变数的总和,每个数为1分,来计算本病的活动指数,0或1以下为静止期,1以上为活动期。10个变数如下:

①腹痛;②腹泻≥6次/d或有黏液便;③肛周并发症;④瘘管;⑤其他并发症;⑥腹块;⑦消瘦或体重减轻;⑧体温>38℃;⑨腹部压痛;⑩血红蛋白<100g/L。IOIBD和CDAI之间在统计学上呈正相关,相关系数好,方法简单。

13 Crohn病的并发症

13.1 肠梗阻

肠梗阻为Crohn病较为常见的并发症,北京一组病例中占66%。肠梗阻的原因多见于纤维性狭窄的形成,也可由于急性炎症水肿所致。少数由于脓肿或粘连包块压迫引起。肠梗阻开始为不完全性梗阻,经保守治疗可迅速缓解。可反复出现,最终出现完全性肠梗阻。

13.2 瘘管形成

病变侵及肌层及浆膜层,如进一步发展,与另一小肠肠段、结肠或邻近的内脏粘连穿透则形成内瘘。如瘘管通向膀胱阴道,则尿道及阴道中排出肠内容物。肠瘘管可无症状或大量的腹泻(这取决于消化道中的流通量)。瘘管可向外延伸至皮肤,称为外瘘。往往发生于术后吻合口,也可能发生于无手术患者,常在肛门周围,偶尔在鼠蹊部或腰部出现。外瘘说明有广泛的肠周围炎,常被认为是手术治疗指征。瘘管发生率国外报道多为40%左右,北京一组病例中瘘管发生率为11.7%。

13.3 腹腔脓肿

腹腔内瘘,如窦道继发感染则形成腹腔脓肿。好发部位多在相当于末段回肠的右下腹,其次是肝脾曲部位。临床表现为发热和腹痛,可出现具有压痛的包块。伴白细胞增高。CTB超有助诊断,脓液培养多为革兰阴性菌属。

13.4 消化道出血

下消化道均可出血。以结肠病变所致便血较为多见。隐匿性慢性出血多于可见性出血。有报道可见性出血占17%~25%,少数病例可发生严重失血。常致缺铁性贫血

13.5 肠穿孔

Crohn病发生肠穿孔是较少见的,这是因为受累肠管的浆膜面往往与邻近的结构粘连。北京1组病例中肠穿孔占10%。

13.6 癌变

Crohn病癌变发生率较正常人群高,西方国家报道为1%~3%。长期活动的患者,病变部位的肠段发生癌变的风险大。克罗恩病患者患小肠癌的危险高于正常人群的100倍,但由于正常人群中小肠癌很少见,所以克罗恩病小肠癌变的绝对危险还是相当低的。结肠型克罗恩病患者结肠癌的危险仍在争论中。有证据表明,当病变范围较大时,其癌变的危险性较高。

14 实验室检查

不同程度的贫血可见于70%的病例。活动性病变时,末梢血白细胞可增高。约半数病例血沉增快,大便潜血阳性,血清免疫球蛋白增高,清蛋白降低。

15 辅助检查

15.1 X线检查

口服钡剂小肠造影可显示小肠壁深部慢性炎症表现,如狭窄、瘘管、深的纵行溃疡以及跳跃式或节段性分布,有时可见钡剂进入窦道与邻接的肠袢相通或进入瘘管深入到腹腔。用小肠气钡双重造影。早期病变的浅小黏膜溃疡可以显出。钡灌肠造影,尤其是气钡双重造影对诊断最有价值。应设法使钡剂通过回盲瓣进入小肠末端。从而发现肠壁的纵行溃疡、裂隙状溃疡,溃疡之间为正常黏膜,但由于正常黏膜的黏膜下层炎症、水肿及纤维化,使正常黏膜隆起,在X线下形成卵石征。回肠末端与盲肠内侧可发现小瘘管。后期由于肠腔狭窄,X线下失去正常形态,肠管呈管状。狭窄区长短不一,1~2cm至10余厘米不等,单发或多发,呈节段性分布。

Crohn病需与回盲部结核相鉴别。肠结核常伴有回盲瓣病变,因结核病变使回盲瓣变形、开放,造影剂自由通过,而克罗恩病使回盲部形成狭窄,可助鉴别。

15.2 内镜检查

上消化道内镜可观察到食管、胃和十二指肠的病变,表现为多发性的口疮样溃疡或纵行的溃疡。后期黏膜呈颗粒状,胃窦和十二指肠形成狭窄,可结合活检进行诊断。但有时远侧有病变,上消化道也可伴有一般的口疮样溃疡,而不是Crohn病改变。需靠活检来鉴别。儿童较成人克罗恩病变在上消化道更为多见。

结肠镜对结肠和末端回肠的Crohn病变有重要的诊断价值,内镜可看到黏膜的病变并可确定病变的范围,可取活组织进行检查,但瘘管则易被遗漏。镜下可见散在的、大小不一的口疮样溃疡,周围发红。溃疡之间黏膜正常。随着病变的进展,口疮样溃疡融合为纵行溃疡。溃疡之间由于黏膜下层炎症、水肿及纤维组织增生可呈现铺路卵石样改变。也可形成炎性息肉。肠腔狭窄较常见。病变呈节段性分布,病变肠段之间的黏膜正常。活检病理如能发现肉芽肿,中心无干酪坏死,则对诊断极有帮助。但活检中能找到肉芽肿者不到50%,有人报道只有l0%。

15.3 X线计算机体层摄影(CT)及B型超声检查

有辅助诊断作用,能显示肠系膜炎症或脓肿形成。CT优于B型超声

15.4 磁共振成像MRI

能显示组织不同层次的平面图和准确的解剖位置。据报道,可显示上、下肛提肌间隔,能将肛周瘘管轮廓显示清楚。临床使用价值尚待观察。

16 Crohn病的诊断

Crohn病临床诊断比较困难,以往确诊往往在手术后。

16.1 后病理确诊标准

必须具备显微镜下5项特点中4项方可确诊:

(1)节段性全壁炎。

(2)裂隙状溃疡。

(3)黏膜下层高度增宽(水肿、淋巴管、血管扩张等所致)。

(4)淋巴细胞聚集。

(5)结节病样肉芽肿(非干酪性上皮样肉芽肿),并且肠壁及肠系膜淋巴结无干酪样坏死。

16.2 临床诊断标准

目前尚不统一。具有典型的临床表现,符合以下情况者应考虑小肠Crohn病:小肠节段性慢性炎症表现,X线钡剂造影有典型的克罗恩病征象或病理组织(包括活检取材或手术取材)有肉芽肿,中心无干酪坏死。

有以下情况者,应考虑结肠Crohn病:结肠节段性慢性炎症表现,伴有小肠克罗恩病者,X线或结肠镜下有典型克罗恩病表现,组织病理有肉芽肿,中心无干酪坏死。

关于具体诊断标准,国内、国外均有各种不同的建议,现推荐以下两种供参考。

16.2.1 (1)北京协和医院提出以下标准

①临床症状典型者。

②X线表现有胃肠道裂隙状溃疡、鹅卵石征、假息肉、多发性狭窄、瘘管形成等。病变呈节段分布。CT可显示肠壁增厚的肠襻,盆腔或腹腔的脓肿。

③内镜下见到跳跃式分布的纵形或匐行性溃疡,周围黏膜正常或增生呈卵石样或病变活检有非干酪样坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集。

若同时具备①和②或③临床上拟诊为克罗恩病。鉴别诊断有困难时应手术探查获取病理诊断。

16.2.2 (2)日本消化病学会建议的标准

①非连续性区域性病变。

②铺路石样表现或纵行溃疡。

③全壁炎。

④非干酪性上皮样肉芽肿。

⑤裂隙状溃疡。

⑥肛门病变。

具备①②③者为疑诊,加上④或⑤或⑥可确诊。或具备④,加上①②③中任何两项为确诊。

17 鉴别诊断

表1归纳了Crohn病的鉴别诊断。

17.1 小肠及回盲部疾病

17.1.1 (1)急性阑尾炎

一般腹泻少见,右下腹痛比较严重,压痛及肌紧张更明显。发病急,病程短,有发热,血白细胞增加。但有些病例仍难准确地鉴别。当可疑急性阑尾炎,病情重且持续时,应剖腹探查,以免阑尾坏死或穿孔造成更严重后果。腹部CT扫描有助于两者的鉴别。

17.1.2 (2)肠结核

肠结核与Crohn病不易鉴别,X线表现也很相似。在其他部位如肺部或生殖系统有结核病灶者,多为肠结核。结肠镜检查及活检有助鉴别,如仍不能鉴别,可试用抗结核治疗。如疗效不显著,常需开腹探查,经病理检查才能诊断。病理检查中,结核病可发现干酪性肉芽肿,而克罗恩病则为非干酪性肉芽肿。

17.1.3 (3)小肠淋巴瘤

腹泻、腹痛、发热,体重下降,疲劳感更为明显,更易发生肠梗阻。症状多为持续性,恶化较快。腹部肿块与克罗恩病比边界较清楚,较硬,一般无压痛。可有浅表淋巴结和肺门淋巴结肿大以及肝、脾明显肿大。X线及小肠镜检查可发现肠腔内肿物及溃疡。小肠活检有助于诊断。

17.1.4 (4)十二指肠壶腹后溃疡

十二指肠Crohn病常与消化性溃疡的症状和X线表现相似。但克罗恩病的疼痛不如十二指肠溃疡有规律。纤维内镜检查及活检有助于诊断。制酸剂治疗对消化性溃疡有效,而对克罗恩病则无效。

17.1.5 (5)非肉芽肿性溃疡性空肠回肠炎

腹痛和腹泻是此病的突出表现。体重下降,吸收不良和低蛋白血症更为明显。小肠活检病变为弥漫性,绒毛变平和增厚,基底膜炎症浸润,黏膜溃疡。

17.2 结肠疾病

17.2.1 (1)溃疡性结肠炎见表2

17.2.2 (2)缺血性结肠炎

为血管供血障碍所致。多见于老年人。起病较急骤,多先有腹痛,继之腹泻便便血。病程为急性过程。结肠镜及钡灌肠造影有助于诊断。

17.2.3 (3)结、直肠结

较回盲部少见。其特点见回肠、小肠结核。

17.2.4 (4)阿米巴肠炎

寻找阿米巴原虫有助于诊断,但慢性阿米巴肠炎难以找到阿米巴原虫。据报道,血凝试验是诊断阿米巴肠炎的有用方法。

17.2.5 (5)结肠淋巴瘤

参见小肠淋巴瘤。通过结肠镜及其活检一般可明确诊断。

17.2.6 (6)放射性结肠

与放射部位相一致,病变程度与放射量有关。

18 Crohn病的治疗

18.1 美沙拉秦5-氨基水杨酸盐)

以重氮基与磺胺吡啶结合的美沙拉秦(5-氨基水杨酸盐)即柳氮磺胺吡啶水杨酸偶氮磺胺吡啶),作为治疗Crohn病与溃疡性结肠炎的主要药物已有30余年的历史。此药口服后通过细菌的偶氮基还原酶作用导致活化的5-氨基水杨酸盐与携带的磺胺吡啶释放。这一作用通常是完整的柳氮磺胺吡啶被送至含大量细菌的结肠内进行。美沙拉秦(5-氨基水杨酸)作用机制包括对白三烯B4(一种有效的趋化性组分)合成的抑制、白介素-1产生的抑制以及氧自由基的清除。口服柳氮磺胺吡啶4g/d适用于轻度及中度结肠型及回肠型Crohn病的治疗。因在小肠中该药释放很少,无疑它对小肠型克罗恩病的作用是有限的。该药的副作用限制了它在多数患者中的使用(约25%)。常见的副作用有恶心、呕吐、头痛、皮疹和发烧等。当逐渐加量至1g,4次/d治疗量维持1周疗程后,一些副作用可缓解。罕见的副作用是贫血、溶血表皮松解、胰腺炎、肺纤维变性以及精子活动性紊乱。经历长期柳氮磺胺吡啶治疗的患者,应服用叶酸盐,避免叶酸盐缺乏。

几乎所有的柳氮磺胺吡啶的副作用都是因磺胺吡啶所致。从而使人们选用并不断地开发出另一些含有5-氨基水杨酸的化合物或纯5-氨基水杨酸制剂。但当患者直接用5-氨基水杨酸的自然结构时,它就可以在消化道的近端被完全吸收,而不会在消化道远端起作用。缓释型5-氨基水杨酸被pH敏感甲基丙烯酸盐(Eudragit)包裹,随着溶液pH值的变化此药在消化道中释放的水平也随之变化。如Rowasa(Eudragit-L100),当pH>5时释放;Salofalk或Claversal(Eudragit-L),当pH>6时释放;Asacol(Eudragit-S),当pH>7时释放。另一种制剂Pentasa是将5-氨基水杨酸包裹在乙基纤维素小颗粒内,随时间的推移而持续释放。两种含有5-氨基水杨酸的新化合物是olsalazine和balsalazine。olsalazine是一种5-氨基水杨酸盐二聚物,而balsalazine则是一种将5-氨基水杨酸以重氮基链连接在不起作用的携带物上的化合物。这两种新的5-氨基水杨酸化合物都是重氮基链,所以具有与柳氮磺胺吡啶相似的运转,同样需要经细菌的偶氮基还原酶降解,方可释放出5-氨基水杨酸。目前olsalazine已在美国应用,balsalazine正在美国研制。据报道这些柳氮磺胺吡啶类似物副作用较小,患者易耐受。罕见的副作用有胰腺炎、脱发、心包炎、肾毒性

美沙拉秦(5-氨基水杨酸)也可适用灌肠剂栓剂,其灌肠剂可用于末端结肠型Crohn病的治疗,栓剂在病变限于直肠及其周围者适用。

如何选用美沙拉秦(5-氨基水杨酸)的各种制剂,取决于患者体内病变的分布与这种药物的释放特点。参见图1。

18.2 皮质类固醇

皮质类固醇是治疗中度至重度Crohn病的主要药物。其作用机制主要是恢复T细胞功能,对趋化性与吞噬性均有修复作用。并可减少胞质分裂。绝大多数中度克罗恩病患者,口服40~60mg/d泼尼松,可以使病情相当迅速地缓解。重症患者应静脉注射甲泼尼松龙治疗,剂量为60~100mg/d。病情缓解后逐渐减量。最后给予最低限度的维持剂量。然而由于皮质类固醇潜在的破坏性副作用,应尽量避免长期使用。这些破坏性副作用包括(并不仅限于)糖尿病、骨质疏松、高血压、典型的库欣病、精神病、骨骼无菌性坏死、神经病以及肌瘤。克罗恩病患者应尽量加大美沙拉秦(5-氨基水杨酸)的治疗量以求减少皮质类固醇的影响。有人提出以下指标为使用激素的指征:

(1)其他药物效果不佳,但又无手术指征时。

(2)病情严重处于危险状态,但尚无手术适应证时。

(3)有全身并发症,如关节炎、结节性红斑、葡萄膜(色素膜)炎等。

(4)多次手术,病情复杂和恶化,已不宜再行手术时。

目前一些国家研制一种局部活性强而全身作用小的皮质类固醇类药物。这些药物在欧洲以灌肠剂应用。正在研制中的口服缓释剂已有望用于临床。有报道,口服新型缓释皮质类固醇在治疗活动性克罗恩病时与泼尼松功效相同,但毒性小,复发率低。

18.3 免疫抑制药

巯嘌呤6-巯基嘌呤)和硫唑嘌呤在Crohn病治疗中具有一定作用。对于那些对皮质类固醇依赖或耐受者,可选用这些药物治疗。一般巯嘌呤(6-MP)用量为50mg/d,见效时间平均3个月。有些患者完全有效治疗时间可达6~9个月。对于治疗3个月无效者,可增加剂量至1.5mg/(kg·d),直到获得满意效果。大约75%服用巯嘌呤(6-MP)的患者可以逐渐减少或显著减少皮质激素的用量。1/3的瘘管经2年以上的治疗可以愈合。由于此类药物的起效缓慢,以及临床用于顽固患者,所以有报道主要用于长期治疗,时间不少于4~5年,否则复发率非常高。然而这类药物有明显的副作用。包括骨髓抑制、胰腺炎、肝炎和感染。故服药的第1个月每周对其全血细胞计数进行监测。随后的两个月中每2周监测1次。在长期治疗中每月监测1次。有报道,3%~5%的患者中发生胰腺炎,多出现于第1个月。5%~10%的患者可发生感染,但重度感染发生率低于2%,有报道服用嘌呤类似物有发生癌症的危险。已有服用硫唑嘌呤的肾移植患者发生淋巴瘤的报道。但尚无令人信服的证据表明,炎症性肠病患者服用这类药物后发生恶性肿瘤的危险有明显的增加。孕妇尽量避免使用这类药物。

另一些用于Crohn病治疗的免疫抑制药,如环胞菌素,甲氨蝶呤,应用较少。据报道它们的疗效有限,副作用比巯嘌呤(6-MP)大,所以仅适用于巯嘌呤(6-MP)无效和经临床对比这类药物疗效较好者。初步的报道表明,环胞菌素可用于瘘管的治疗。

18.4 抗生素

甲硝唑广泛用于Crohn病的抗感染治疗,尤其对结肠型肛周型克罗恩病有相当疗效。还有一些其他抗菌治疗方案,但均无充足可信的数据。

18.5 营养支持

积极主动的营养补充是Crohn病的重要辅助治疗手段。有报道要素饮食可起到与泼尼松相同的功效(尤其是小肠疾病)。重症有排量大的瘘管或梗阻的患者,无法经小肠途径营养时,应进行全肠道外营养。

18.6 心理治疗与教育

近年来很多报道强调对患者进行宣教和心理治疗,消除患者紧张、恐惧心理、提高患者健康的信念。这对慢性疾病的恢复是很有利的。

18.7 饮食

应进少渣、无刺激性、富于营养的食物。酒茶、咖啡、冷食和调味剂等不宜食用。一些患者限制乳糖可能是有益的。严重者禁食。

18.8 对症治疗

有电解质紊乱者要纠正,贫血者适量输血等。

19 预后

Crohn病病死率为5%~10%;手术病死率为4%。其死亡原因,多数是由于腹腔内感染、脓肿、腹膜炎、肠瘘等并发症、慢性消耗衰竭以及癌变等引起。

Crohn病有自行缓解的可能,尤其是轻、中型者。据报道安慰剂对照研究,随诊4个月自行缓解率为30%;1年、2年病情稳定者分别为20%和10%。在缓解的病人中,继续应用安慰剂,其1年和2年后病情仍稳定者分别为70%和50%。因此,在评价药物疗效时,应考虑本病自行缓解的因素。但需强调为较好地控制和稳定病情药物治疗的作用绝不可忽视。

Crohn病经内、外科治疗,多数病人虽可获得病情缓解和稳定并有较好的生活质量和健康状况,切除病变组(经长期随诊,临床痊愈和症状改善者占73.2%),但均有较高的复发率(总复发率在50%以上)。手术治疗者,术后每年复发率8%~10%。但应指出,影响病变复发的因素较多,仍需进一步探讨。在复发率的统计上,采用的检查方法和确诊标准,亦有明显的影响。诸如:①以内镜检查为标准,其复发率术后1年和3年分别为70%和85%;②以临床症状、X线检查、内镜或病理为标准,其术后2、3、4年复发率分别为20%、30%和40%~50%;③以需行再手术为标准,术后5年复发率为25%~30%,术后20年为40%~50%。

Crohn病是一个慢性疾病,病变可呈进行性发展或反复急性发作。对其处理,可能需多次手术。据报道,第1次手术后需行第2次手术者为45%;第2次术后需行第3次手术者为25%。病变位于末段回肠,随诊10年约30%需行多于一次肠管切除术;约5%需行3次以上肠管切除术。多次手术,尤其是多次肠管切除术后,约有1.5%者发生短肠综合征,处理颇为棘手,是仍需继续研究和解决的课题。

Crohn病癌变发生率较高,与普通人群比较回肠和大肠癌发生率高出90~100倍;克罗恩病人发生会阴肛管鳞癌,Hodgkin’s disease和Non-Hodgkin’s lymphoma等也较多。行短路和旷置术后,有5.3%发生肠癌在旷置肠袢内。腺癌是最常见的类型,较多见于年轻人。癌变通常都发生在有长期病史者。克罗恩病起病距发生癌变平均时间为27年;距短路手术时间为13年。迄今为止,已报道克罗恩病小肠癌变约100例。虽病例不多,但其癌变无明显特异性症状,发现较晚,预后差,应提高警惕并作必要的检查,及早诊断,及时处理。

20 相关药品

氧、胶原、地芬诺酯、水杨酸磺胺、磺胺吡啶、叶酸、泼尼松、泼尼松龙、巯嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、甲硝唑

21 相关检查

浆细胞、血红蛋白、叶酸

Crohn病相关药物


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  • 评论总管
    2019/10/23 8:23:41 | #0
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本页最后修订于 2016年10月17日 星期一 18:31:15 (GMT+08:00)
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