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2010年版药典三部附录Ⅴ

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目录

1 拼音

2010 nián bǎn yào diǎn sān bù fù lù Ⅴ

中华人民共和国药典》(2010年版)三部附录Ⅴ

2 附录Ⅴ A pH值测定法

pH值是水溶液中氢离子活度的方便表示方法。pH值定义为水溶液中氢离子活度的负对数,即pH=-lgaH+。但氢离子活度却难以由实验准确测定。为实用方便,溶液的pH值规定为由下式测定:

式中  E为含有待测溶液(pH)的原电池电动势,V;

ES为含有标准缓冲液(pHS)的原电池电动势,V;

k为与温度(t,℃)有关的常数

k=0.05916+0.000198(t-25)

由于待测物的电离常数、介质的介电常数和液接界电位等诸多因素均可影响pH值的准确测量,所以实验测得的数值只是溶液的表观pH值,它不能作为溶液氢离子活度的严格表征。尽管如此,只要待测溶液与标准缓冲液的组成足够接近,由上式测得的pH值与溶液的真实pH值还是颇为接近的。

溶液的pH值使用酸度计测定。水溶液的pH值通常以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极为参比电极进行测定。酸度计应定期进行计量检定,并符合国家有关规定。测定前,应采用下列标准缓冲液校正仪器,也可用国家标准物质管理部门发放的标示pH值准确至0.01pH单位的各种标准缓冲液校正仪器。

2.1 1.仪器校正用的标准缓冲液

(1)草酸盐标准缓冲液  精密称取在54℃±3℃干燥4~5小时的草酸三氢钾12.71g,加水使溶解并稀释至1000ml。

(2)苯二甲酸盐标准缓冲液  精密称取在115℃±5℃干燥2~3小时的邻苯二甲酸氢钾10.21g,加水使溶解并稀释至1000ml。

(3)磷酸盐标准缓冲液  精密称取在115℃±5℃干燥2~3小时的无水磷酸氢二钠3.55g与磷酸二氢钾3.40g,加水使溶解并稀释至1000ml。

(4)硼砂标准缓冲液  精密称取硼砂3.81g(注意避免风化),加水使溶解并稀释至1000ml,置聚乙烯塑料瓶中,密塞,避免空气中二氧化碳进入。

(5)氢氧化钙标准缓冲液  于25℃,用无二氧化碳的水和过量氢氧化钙经充分振摇制成饱和溶液,取上清液使用.因本缓冲液是25℃时的氢氧化钙饱和溶液,所以临用前需核对溶液的温度是否在25℃,否则需调温至25℃后再经溶解平衡后,方可取上清液使用。存放时应防止空气中二氧化碳进入。一旦出现浑浊,应弃去重配。上述标准缓冲溶液必须用pH值基准试剂配制。不同温度时各种标准缓冲液的pH值如下表。

温度/℃

草酸盐标准缓冲液

苯二甲酸盐标准缓冲液

磷酸盐标准缓冲液

硼砂标准缓冲液

氢氧化钙标准缓冲液

(25℃饱和溶液)

0

5

10

10

20

25

30

35

40

45

50

55

60

1.67

1.67

1.67

1.67

1.68

1.68

1.68

1.69

1.69

1.70

1.71

1.72

1.72

4.01

4.00

4.00

4.00

4.00

4.01

4.02

4.02

4.04

4.05

4.0

4.08

4.09

6.98

6.95

6.92

6.90

6.88

6.86

6.85

6.84

6.84

6.83

6.83

6.83

6.84

9.64

9.40

9.33

9.28

9.23

9.18

9.14

9.10

9.07

9.04

9.01

8.99

8.96

13.43

13.21

13.00

12.81

12.63

12.45

12.29

12.13

11.98

11.84

11.71

11.57

11.40

2.2 2.注意事项

测定pH值时,应严格按仪器的使用说明书操作,并注意下列事项。

(1)测定前,按各品种项下的规定,选择两种pH值约相差3个pH单位的标准缓冲液,并使供试品溶液的pH值处于两者之间。

(2)取与供试品溶液pH值较接近的第一种标准缓冲液对仪器进行校正(定位),使仪器示值与表列数值一致。

(3)仪器定位后,再用第二种标准缓冲液核对仪器示值,误差应不大于±0.02pH单位。若大于此偏差,则应小心调节斜率,使示值与第二种标准缓冲液的表列数值相符。重复上述定位与斜率调节操作,至仪器示值与标准缓冲液的规定数值相差不大于0.02pH单位。否则,需检查仪器或更换电极后,再行校正至符合要求。

(4)每次更换标准缓冲液或供试品溶液前,应用纯化水充分洗涤电极,然后将水吸尽,也可用所换的标准缓冲液或供试品溶液洗涤。

(5)在测定商pH值的供试品和标准缓冲液时,应注意碱误差的问题,必要时选用适当的玻璃电极测定。

(6)对弱缓冲液或无缓冲作用溶液的pH值测定,除另有规定外,先用苯二甲酸盐标准缓冲液校正仪器后测定供试品溶液,并重取供试品溶液再测,直至pH值的读数在1分钟内改变不超过±0.05止;然后再用硼砂标准缓冲液校正仪器,再如上法测定;两次pH值的读数相差应不超过0.1,取两次读数的平均值为其pH值。

(7)配制标准缓冲液与溶解供试品的水,应是新沸过并放冷的纯化水,其pH值应为5.5~7.0。

(8)标准缓冲液一般可保存2~3个月,但发现有浑浊、发霉或沉淀等现象时,不能继续使用。

3 附录Ⅴ B 可见异物检查法(灯检法)

可见异物系指存在于注射剂滴眼剂中,在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质。

实验室检测时应避免引入可见异物。当复溶冻干制剂时,或盛装供试品的容器(如不透明、不规则形状容器等)不适于检测,需转移至洁净透明的适宜容器中时,均应在100级洁净环境(如层流净化台)中进行。

3.1 检查装置

如下图所示。

A.带有遮光板的日光灯光源(光照度可在1000~3000lx范围内调节);

B.不反光的黑色背景;

C.不反光的白色背景和底部(供检查有色异物);D.反光的白色背景(指遮光板内侧)。

3.2 检查人员条件

远距离和近距离视力测验,均为4.9或4.9以上(矫正后视力应为5.0或5.0以上);应无色盲

3.3 检查法

3.3.1 注射液

除另有规定外,取供试品20支(瓶),除去容器标签,擦净外壁污痕,放室温静置一定时间(人血白蛋白人免疫球蛋白类制品一般放置过夜),在避光室内或暗处,手持供试品容器瓶颈部于遮光板边缘处,轻轻旋转和翻转容器,使药液中可能存在的可见异物悬浮(注意不使药液产生气泡),在明视距离(指供试品至人眼的清晰观察距离,通常为25cm),分别在黑色和白色背景下,用目检视,检查时限为20秒。供试品装量每支(瓶)在10ml及10ml以下的每次检查拿取2支(瓶);10ml以上的每次检查拿取1支(瓶)。50ml或50ml以上注射液按直、横、倒三步法旋转检视。检查无色供试品溶液时,被观察供试品放置处的光照度应为1000~1500lx;检查透明塑料容器或有色供试品溶液时,被观察供试品放置处的光照度应为2000~3000lx。

3.3.2 注射用冻干制剂

除另有规定外,取供试品5支(瓶),将供试品和配套稀释剂的温度平衡至规定的复溶温度,再沿瓶壁缓缓注入稀释剂,旋转、轻摇使供试品完全溶解(注射用冻干制剂溶解所用的适当方法应与其制剂使用说明书中注明的临床使用前处理的方式相同)。有真空度的供试品,待供试品即将完全溶解时,破其真空,照上述方法检查;无真空度的供试品,待供试品完全溶解后,照上述方法检查。

3.3.3 滴眼剂

除另有规定外,取供试品20支(瓶),照注射液检查法检查。

3.4 结果判定

3.4.1 注射液

除另有规定外,检查的20支(瓶)供试品中,均不得检出玻璃屑、金属屑、纤维、色点、色块等明显可见异物,检出不符合下表规定的细微可见异物不得超过1支(瓶)。如检出2支(瓶),应另取20支(瓶)同法复试。初、复试检出不符合下表规定的细微可见异物的供试品不得超过2支(瓶)。

3.4.2 注射用冻干制剂

除另有规定外,检查的5支(瓶)供试品中,均不得检出玻璃屑、金属屑、纤维、色点、色块等明显可见异物,检出细微可见异物应符合下表规定,如有1支(瓶)不符合规定,应另取10支(瓶)同法复试,初、复试检出不符合下表规定的细微可见异物的供试品不得超过1支(瓶)。

3.4.3 滴眼剂

除另有规定外,检查的20支(瓶)供试品中,均不得检出玻璃屑、金属屑、纤维、色点、色块等明显可见异物,检出不符合下表规定的细微可见异物不得超过1支(瓶)。如检出2支(瓶),应另取20支(瓶)同法复试。初、复试检出不符合下表规定的细微可见异物的供试品不得超过3支(瓶)。

细微可见异物类别

每支(瓶)装量规格

每支(瓶)检出限

白点、细小蛋白质

状物或蛋白质颗粒

不大于50ml

不多于3个

大于50ml

不多于5个

少量絮状物或蛋白

质颗粒、微量沉积

物、摇不散的沉淀

不得检出

关于细微可见异物的说明:

(1)白点  系指不能辨清平面或棱角的白色物体。

(2)细小蛋白质絮状物或蛋白质颗粒系指半透明的小于约1mm的絮状沉淀或蛋白质颗粒。

(3)少量絮状物或蛋白质颗粒  系指在规定检查时间内,较难计数的蛋白质絮状物或蛋白质颗粒。

(4)微量沉积物  系指静置后供试品中的微小沉积物,轻轻转动后有烟雾状沉淀浮起,轻摇即散失者。

(5)摇不散的沉淀  系指久置后蛋白质溶液出现的少量沉积物,轻轻摇动后不能分散消失者。

3.5 【附注】

(1)检查时发现瓶盖松动或有微量沉积物的供试品需做无菌检查。

(2)冻干制剂需按各品种正文中规定的温度及方法复溶。

(3)检查冻干制剂时,因针刺橡皮塞产生的胶屑不计为可见异物。

4 附录Ⅴ C 崩解时限检查法

本法系用于检查口服固体制剂在规定条件下的崩解情况。崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒,除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外,应全部通过筛网。如有少量不能通过筛网,但已软化或轻质上漂且无硬心者,可作符合规定论。

凡规定检查溶出度释放度融变时限或分散均匀性的制剂,不再进行崩解时限检查。

4.1 一、片剂

4.1.1 仪器装置

采用升降式崩解仪,主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮,并附有挡板。

升降的金属支架上下移动距离为55mm±2mm,往返频率为每分钟30~32次。

(1)吊篮  玻璃管6根,管长77.5mm±2.5mm,内径21.5mm,壁厚2mm;透明塑料板2块,直径90mm,厚6mm,板面有6个孔,孔径26mm;不锈钢板1块(放在上面一块塑料板上),直径90mm,厚1mm,板面有6个孔,孔径22mm;不锈钢丝筛网1张(放在下面一块塑料板下),直径90mm,筛孔内径2.0mm;以及不锈钢轴1根(固定在上面一块塑料板与不锈钢板上),长80mm。将上述玻璃管6根垂直置于2块塑料板的孔中,并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定,即得(图1)。

(2)挡板  为一平整光滑的透明塑料块,相对密度1.18~1.20,直径20.7mm±0.15mm,厚9.5mm±0.15mm;挡板共有5个孔,孔径2mm,中央1个孔,其余4个孔距中心6mm,各孔间距相等;挡板侧边有4个等距离的V形槽,V形槽上端宽9.5mm,深2.55mm,底部开口处的宽与深度均为1.6mm(图2)。

图1  升降式崩解仪吊篮结构

图2  升降式崩解仪挡板结构

4.1.2 检查法

将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。除另有规定外,取供试品6片,分别置上述吊篮的玻璃管中,启动崩解仪进行检查,各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

薄膜衣片,按上述装置与方法检查,并可改在盐酸溶液(9→1000)中进行检查,应在30分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。糖衣片,按上述装置与方法检查,应在1小时内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

肠溶衣片,按上述装置与方法,先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时,每片均不得有裂缝、崩解或软化现象;继将吊篮取出,用少量水洗涤后:每管加入挡板1块,再按上述方法在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中进行检查,1小时内应全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

含片,除另有规定外,按上述装置和方法检查,各片均不应在10分钟内全部崩解或溶化。如有1片不符合规定,应另取6片复试,均应符合规定。

舌下片,除另有规定外,按上述装置和方法检查,各片均应在5分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

可溶片,除另有规定外,水温为15~25℃,按上述装置和方法检查,各片均应在3分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

结肠定位肠溶片,除另有规定外,按上述装置照各品种项下规定检查,各片在盐酸溶液(9→1000)及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中均应不释放或不崩解,而在pH7.5~8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内应全部释放或崩解,片心亦应崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

泡腾片,取1片,置250ml烧杯中,烧杯内盛有200ml水,水温为15~25℃,有许多气泡放出,当片剂或碎片周围的气体停止逸出时,片剂应溶解或分散在水中,无聚集的颗粒剩留。除另有规定外,同法检查6片,各片均应在5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

4.2 二、胶囊剂

硬胶囊剂软胶囊剂,除另有规定外,取供试品6粒,按片剂的装置与方法(如胶囊漂浮于液面,可加挡板)检查。硬胶囊应在30分钟内全部崩解,软胶囊应在1小时内全部崩解。软胶囊可改在人工胃液中进行检查。如有1粒不能完全崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。

肠溶胶囊剂,除另有规定外,取供试品6粒,按上述装置与方法,先在盐酸溶液(9→1000)中不加挡板检查2小时,每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;继将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管加入挡板,再按上述方法,改在人工肠液中进行检查,1小时内应全部崩解。如有1粒不能完全崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。

结肠肠溶胶囊剂,除另有规定外,取供试品6粒,按上述装置与方法,先在盐酸溶液(9→1000)中不加挡板检查2小时,每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;将吊篮取出,用少量水洗涤后,再按上述方法,在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中不加挡板检查3小时.每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;续将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管加入挡板,再按上述方法,改在磷酸盐缓冲液(pH7.8)中检查,1小时内应全部崩解。如有1粒不能完全崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。

4.3 三、滴丸剂

按片剂的装嚣,但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm;除另有规定外,取供试品6粒,按上述方法检查,应在30分钟内全部溶散,包农滴丸应在1小时内全都溶散。如有1粒不能完全溶散,应另取6粒复试,均应符合规定。以明胶基质的滴丸,可改在人工胃液中进行检查。

4.4 【附注】

人工胃液  取稀盐酸16.4ml,加水约800ml与胃蛋白酶10g,摇匀后,加水稀释成1000ml,即得。

人工肠液  即磷酸盐缓冲液(含胰酶)  ( pH 6.8)(见二部附录XV D缓冲液)。

5 附录Ⅴ D 融变时限检查法

本法系用于检查栓剂阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、软化或溶散情况。

5.1 一、栓剂

5.1.1 仪器装置

由透明的套筒与金属架组成(图1a)。

(1)透明套筒  为玻璃或适宜的塑料材料制成,高为60mm,内径为52mm,及适当的壁厚。

(2)金属架  由两片不锈钢的金属圆板及3个金属挂

钩焊接而成。每个圆板直径为50mm,具39个孔径为4mm的圆孔(图,1b);两板相距30mm,通过3个等距的挂钩焊接在一起。

图1栓剂检查仪器装置

5.1.2 检查法

取供试品3粒,在室温放置1小时后,分别放在3个金属架的下层圆板上,装入各自的套筒内,并用挂钩固定。除另有规定外,将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0℃±0.5℃水的容器中,其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动器,每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。

5.1.3 结果判定

除另有规定外,脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心;水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。如有1粒不符合规定,应另取3粒复试,均应符合规定。

5.2 二、阴道片

5.2.1 仪器装置

同上述栓剂的检查装置,但应将金属架挂钩的钩端向下,倒置于容器内,如图2所示。

图2  阴道片检查仪器装置1.阴道片;2.玻璃板;3.水面

5.2.2 检查法

调节水液面至上层金属圆盘的孔恰为均匀的一层水覆盖。取供试品3片,分别置于上面的金属圆盘上,装置上盖一玻璃板,以保证空气潮湿。

5.2.3 结果判定

除另有规定外,阴道片3片,均应在30分钟内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘,或仅残留少量无硬心的软性团块。如有1片不符合规定,应另取3片复试,均应符合规定。

6 附录Ⅴ E 片剂脆碎度检查法

本法用于检查非包衣片的脆碎情况及其他物理强度,如压碎强度等。

6.1 仪器装置

内径约为286mm.深度为39mm,内壁抛光,一边可打开的透明耐磨塑料圆筒。筒内有一自中心轴套向外壁延伸的弧形隔片(内径为80mm±1mm,内弧表面与轴套外壁相切),使圆筒转动时,片剂产生滚动(如图)。圆筒固定于同轴的水平转轴上,转轴与电动机相连,转速为每分钟25转±1转。每转动一圈,片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。

图  片剂脆碎度检查仪

6.2 检查法

片重为0.65g或以下者取若干片,使其总重约为6.5g;片重大干0.65g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次。取出,同法除去粉末,精密称重,减失重量不得过1%,且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅做1次。如减失重量超过1%时,应复检2次,3次的平均减失重量不得过1%,并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

如供试品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时,可调节圆筒的底座,使与桌面成约10°的角,试验时片剂不再聚集,能顺利下落。

对于形状或大小在圆筒中形成严重不规则滚动或特殊工艺生产的片剂,不适于本法检查,可不进行脆碎度检查。

对易吸水的制剂,操作时应注意防止吸湿(通常控制相对湿度小于40%)。

7 附录Ⅴ F最低装量检查法

本法适用于固体、半固体和液体制剂。除制剂通则中规定检查重(装)量差异的制剂及放射性药品外,按下述方法检查,应符合规定。

7.1 检查法

7.1.1 重量法(适用于标示装量以重量计者)

除另有规定外,取供试品5个(50g以上者3个),除去外盖和标签,容器外壁用适宜的方法清洁并干燥,分别精密称定重量,除去内容物,容器用适宜的溶剂洗净并干燥,再分别精密称定空容器的重量,求出每个容器内容物的装量与平均装量,均应符合下表的有关规定。如有1个容器装量不符合规定,则另取5个(50g以上者3个[1])复试,应全部符合规定。

7.1.2 容量法(适用于标示装量以容量计者)

{除另有规定外,取供试品5个(50ml以上者3个),开启时注意避免损失,将内容物转移至预经标化的干燥量入式量筒中(量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%),黏稠液体倾出后,除另有规定外,将容器倒置15分钟,尽量倾净。2ml及以下者用预经标化的干燥量入式注射器抽尽。读出每个容器内容物的装量,并求其平均装量,均应符合下表的有关规定。如有1个容器装量不符合规定,则另取5个(50ml以上者3个)复试,应全部符合规定。

注射液及注射用浓溶液

口服及外用固体、半固体、液体;黏稠液体

标示装量

平均装量

每个容器装量

平均装量

每个容器装量

20g(ml)以下

/

/

不少于标示装量

不少于标示装量的93%

20g(ml)至50g( ml)

/

/

不少于标示装量

不少于标示装量的95%

50g(ml)以上

不少于标示装量

不少于标示装量的97%

不少于标示装量

不少于标示装量的97%

平均装量与每个容器装量(按标示装量计算的百分率),结果取三位有效数字进行结果判断。}[1]

8 附录Ⅴ G 粒度测定法

本法用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。其中第一法、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度,第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。

8.1 第一法  显微镜

本法中的粒度,系以显微镜下观察到的长度表示。

目镜测微尺的标定  用以确定使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时,目镜测微尺上每一格所代表的长度。

将镜台测微尺置于显微镜台上,对光调焦,并移动测微尺于视野中央;取下目镜,旋下接目镜的目镜盖,将目镜测微尺放入目镜筒中部的光栏上(正面向上),旋上目镜盖后返置镜筒上。此时在视野中可同时观察到镜台测微尺的像及目镜测微尺的分度小格,移动镜台测微尺和旋转目镜,使两种量尺的刻度平行,并令左边的“0”刻度重合;寻找第二条重合刻度,记录两条刻度的读数;并根据比值计算出目镜测微尺每小格在该物镜条件下所相当的长度(μm)。由于镜台测微尺每格相当于10μm,故目镜测微尺每1小格的长度为:

当测定时要使用不同的放大倍数时,应分别标定。

测定法  取供试品,用力摇匀,黏度较大者可按品种项下的规定加适量甘油溶液(1→2)稀释,照该剂型或品种项下的规定,量取供试品,置载玻片上,覆以盖玻片,轻压使颗粒分布均匀,注意防止气泡混入,半固体可直接涂在载玻片上,立即在50~100倍显微镜下检视盖玻片全都视野,应无凝聚现象,并不得检出该剂型或品种项下规定的50μm及以上的粒子。再在200~500倍的显微镜下检视该剂型或品种项下规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数,并计算其所占比例(%)。

8.2 第二法  筛分法

8.2.1 1.单筛分法

称取各品种项下规定的供试品,置规定号的药筛内,筛上加盖并在筛下配有密合的接收容器。按水平方向旋转振摇至少3分钟,并不时在垂直方向轻叩筛。取筛下的颗粒及粉末,称定重量,计算其所占比例(%)。

8.2.2 2.双筛分法

取单剂量包装的5包(瓶)或多剂量包装的1包(瓶),称定重量,置该剂型或品种规定的药筛中,保持水平状态过筛,左右往返,边筛动边拍打3分钟。取不能通过小号筛和能通过大号筛的颗粒及粉末,称定重量,计算其所占比例(%)。

9 附录Ⅴ H 渗透压摩尔浓度测定法

生物膜,例如人体细胞膜毛细血管壁,一般具有半透膜的性质,溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象称为渗透,阻止渗透所需施加的压力,,即为渗透压。在涉及溶质的扩散或通过生物膜的液体转运各种生物过程中,渗透压都起着极其重要的作用。因此,在制备注射剂、眼用液体制剂等药物制剂时,必须关注其渗透压。处方中添加了渗透压调节剂的制剂,均应控制其渗透压摩尔浓度。

静脉输液营养液、电解质或渗透利尿药(如甘露醇注射液)等制剂,应在药品说明书上标明其渗透压摩尔浓度,以便临床医生根据实际需要对所用制剂进行适当的处置(如稀释)。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285~310mOsmol/kg,0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当。

溶液的渗透压,依赖于溶液中溶质粒子的数量,是溶液的依数性之一,通常以渗透压摩尔浓度(Osmolality)来表示,它反映的是溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总和

渗透压摩尔浓度的单位,通常以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表示,可按下列公式计算毫渗透压摩尔浓度(mOsmol/kg):

毫渗透压摩尔浓度(mOsmol/kg) 

式中,n为1个溶质分子溶解或解离时形成的粒子数。在理想溶液中,例如葡萄糖n=1,氯化钠或硫酸镁n=2,氯化钙n=3,枸橼酸钠n=4。

在生理范围及稀溶液中,其渗透压摩尔浓度与理想状态下的计算值偏差较小;随着溶液浓度的增加,与计算值比较,实际渗透压摩尔浓度下降。例如0.9%无菌氯化钠溶液,按上式计算,毫渗透压摩尔浓度是2×1000×9/58.4=308mOsmol/kg,而实际上在此浓度时氯化钠溶液的n稍小于2,其实际测得值是286mOsmol/kg;复杂混合物,如水解蛋白注射液的理论渗透压摩尔浓度不容易计算,因此通常采用实际测定值表示。

9.1 1.渗透压摩尔浓度的测定

通常采用测量溶液的冰点下降来间接测定其渗透压摩尔浓度。在理想的稀溶液中,冰点下降符合△Tf=Kf×m的关系,式中,△Tf为冰点下降,Kf为冰点下降常数(当水为溶剂时为1.86),m为重量摩尔浓度。而渗透压符合PO=KO×m的关系,式中,PO为渗透压,KO为渗透压常数,m为溶液的重量摩尔浓度。由于两式中的浓度等同,故可以用冰点下降法测定溶液的渗透压摩尔浓度。

9.1.1 仪器

采用冰点下降的原理设计的渗透压摩尔浓度测定仪通常由制冷系统、用来测定电流或电位差的热敏探头和振荡器(或金属探针)组成。测定时将测定探头浸入供试溶液的中心,并降至仪器的冷却槽中。启动制冷系统,当供试溶液的温度降至凝固点以下时,仪器采用振荡器(或金属探针)诱导溶液结冰,自动记录冰点下降的温度。仪器显示的测定值可以是冰点下降的温度,也可以是渗透压摩尔浓度。

9.1.2 标准溶液的制备

取基准氯化钠试剂,于500~650℃干燥40~50分钟,置干燥器(硅胶)中放冷至室温。根据需要,按表中所列数据精密称取适量,溶于1kg水中,摇匀,即得。

表  渗透压摩尔浓度测定仪校正用标准溶液

每1kg水中氯化钠

的重量/g

毫渗透压摩尔浓度

/mOsmol·kg-1

冰点下降温度

△T/℃

3.087

6.260

9.463

12.684

15.916

19.147   .

22.380

100

200

300

400

500

600

700

0.186

0.372

0.558

0.744

0.930

1.116

1.302

9.1.3 供试品溶液

供试品如为液体,通常可直接测定;如其渗透压摩尔浓度大于700mOsmol/kg或为浓溶液,可用适宜的溶剂(通常为注射用水)稀释至表中测定范围内;如为固体(如注射用无菌粉末),可采用药品标签或说明书中的规定溶剂溶解并稀释至表中测定范围内。需特别注意的是,溶液经稀释后,粒子间的相互作用与原溶液有所不同,一般不能简单地将稀释后的测定值乘以稀释倍数来计算原溶液的渗透压摩尔浓度。例如,甘露醇注射液、氨基酸注射液等高渗溶液和注射用无菌粉末可用适宜的溶剂(如注射用水)溶解、稀释后测定,并在各品种项下规定具体的溶解或稀释方法。

9.1.4 测定法

按仪器说明书操作,首先取适量新沸放冷的水调节仪器零点,然后由表中选择两种标准溶液(供试品溶液的渗透压摩尔浓度应介于两者之间)校正仪器,再测定供试品溶液的渗透压摩尔浓度或冰点下降值。

9.2 2.渗透压摩尔浓度比的测定

供试品溶液与0.9%(g/ml)氯化钠标准溶液的渗透压摩尔浓度比率称为渗透压摩尔浓度比。用渗透压摩尔浓度测定仪分别测定供试品溶液与0.9% (g/ml)氯化钠标准溶液的渗透压摩尔浓度OT与OS,方法同渗透压摩尔浓度测定法,并用下列公式计算渗透压摩尔浓度比:

渗透压摩尔浓度比=OT/OS

渗透压摩尔浓度比测定用标准溶液的制备  精密称取经500~650℃干燥40~50分钟并置干燥器(硅胶)中放冷的基准氯化钠0.900g,加水使溶解并稀释至100ml,摇匀,即得。

10 附录Ⅴ I 不溶性微粒检查法

本法系在可见异物检查符合规定后,用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。

本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时,应采用显微计数法进行测定,并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂,也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高、采用两种方法都无法直接测定的注射液,可用适宜的溶剂经适当稀释后测定。

试验环境及检测  试验操作环境应不得引入外来微粒,测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水(或其他适宜溶剂),使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。

取微粒检查用水(或其他适宜溶剂)50ml,按相应检查法项下规定的方法测定。光阻法要求每10ml中含10μm及10μm以上的不溶性微粒应在10粒以下,含25μm及25μm以上的不溶性微粒应在2粒以下。显微计数法要求每50ml中含10μm及10μm以上的不溶性微粒应在20粒以下,含25μm及25μm以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检查用水(或其他适宜溶剂)、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查,应重新处理,检测符合规定后方可进行供试品检查。

10.1 第一法(光阻法)

当液体中的微粒通过一窄小的检测区时,与液体流向垂直的入射光,由于被微粒阻挡而减弱,因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关,光阻法检查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。

10.1.1 对仪器的一般要求

仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。

测量粒径范围为2~100μm,检测微粒浓度为0~10000个/ml。

10.1.2 仪器的校正与检定

所用仪器应至少每6个月校正一次。

(1)取样体积  待仪器稳定后,取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中,称定重量,通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后,再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3次,每次测得体积与量取体积的示值之差应在±5%以内。测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在±3%以内。也可采用其他适宜的方法校正,结果应符合上述规定。

(2)微粒计数  取相对标准偏差不大于5%,平均粒径为10μm的标准粒子,制成每1ml中含1000~1500微粒数的悬浮液,静置2分钟脱气,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定3次,记录5μm通道的累计计数,第一次数据不计,后两次测定结果的平均值与已知粒子数之差应在±20%以内。

(3)传感器分辨率  取相对标准偏差不大于5%、平均粒径为10μm的标准粒子(均值粒径的标准差应不大于1μm),制成每1ml中含1000~1500微粒数的悬浮液,静置2分钟脱气,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定8μm、10μm和12μm三个通道的粒子数,计算8μm与10μm两个通道的差值计数和10μm与12μm两个通道的差值计数,上述两个差值计数与10μm通道的累计计数之比都不得小于68%。若校正结果不符合规定,应重新调试仪器后再次进行校正,符合规定后方可使用。

如所使用仪器附有自检软件,可进行自检。

10.1.3 检查法

10.1.3.1 (1)标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液

除另有规定外,取供试品,用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯,再将供试品溶液倒入取样杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上(或将供试品容器直接置于取样器上)。开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少3次,每次取样应不少于5ml,记录数据;另取至少2个供试品,同法测定。每个供试品第一次数据不计,取后续测定结果的平均值计算。

10.1.3.2 (2)标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液

除另有规定外,取供试品,用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,静置2分钟或适当时间脱气,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免产生气泡),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限),测定并记录数据;另取至少3个供试品,同法测定。第一个供试品的数据不计,取后续测定结果的平均值计算。

(1)、(2)项下的注射用浓溶液如黏度太大,不便宜接测定时,可经适当稀释后,依法测定。

也可采用适宜的方法,在层流净化台上小心合并至少3个供试品的内容物(使总体积不少于25ml),置于取样杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上。开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少4次,每次取样应不少于5ml。第一次数据不计,取后续测定结果的平均值,根据取样体积与每个容器的标示装置体积,计算每个容器所含的微粒数。

10.1.3.3 (3)静脉注射用无菌粉末

除另有规定外,取供试品,用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),小心盖上瓶盖,缓缓振摇使内容物溶解,静置2分钟或适当时间(冻干静注人免疫球蛋白不超过4小时)脱气,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避光气泡产生),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸人气泡为限),测定并记录数据;另取至少3个供试品,同法测定。第一个供试品的数据不计,取后续测定结果的平均值计算。

也可采用适宜的方法,取至少3个供试品,在层流净化台上用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,分别精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解,小心合并容器中的溶液(使总体积不少于25ml).置于取样杯中,静置2分钟或适当时间(冻干静注人免疫球蛋白不超过4小时)脱气后,置于取样器上。开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少4次,每次取样应不少于5ml。第一次数据不计,取后续测定结果的平均值,计算每个容器所含的微粒数。

10.1.3.4 (4)供注射用无菌原料药

按各品种项下规定,取供试品适量(相当于单个制剂的最大规格量),置取样杯或适宜的容器中,照上述(3)法,自“精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解”起,依法操作,测定并记录数据;另取至少3份供试品,同法测定。第一次数据不计,取后续测定结果的平均值,计算每份所含的微粒数。

10.1.4 结果判定

(1)标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液  除另有规定外,每1ml中含10μm及10μm以上的微粒不得过25粒,含25μm及25μm以上的微粒不得过3粒。

(2)标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒,含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。

10.2 第二法(显微计数法)

10.2.1 对仪器的一般要求

仪器通常包括层流净化台、显微镜、微孔滤膜及其滤器、平皿等。

层流净化台  高效空气过滤器孔径0.45μm.气流方向由里向外,应定期检查风速及净化台上空气中的微粒数。

显微镜  双筒大视野显微镜,目镜内附标定的测微尺(每格5~10μm)。坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm,显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大100倍。

微孔滤膜  白色,孔径0.45μm、直径25mm或13mm,一面印有间隔3mm的格栅;膜上如有10μm以上的不溶性微粒,应在5粒以下,并不得有25μm以上的微粒,必要时,可用微粒检查用水冲洗使符合要求。

10.2.2 检查前的准备

试验环境检测符合规定后,在层流净化台上将滤器用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗至洁净,用平头无齿镊子夹取测定用滤膜,用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗后,置滤器托架上;固定滤器,倒置,反复用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗滤器内壁,沥干后安装在抽滤瓶上,备用。

10.2.3 检查法

(1)标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液  除另有规定外,取供试品,用水将容器外壁洗净,在层流净化台上小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25ml,沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径25mm)中。静置1分钟,缓缓抽滤至滤膜近干,再用微粒检查用水25ml,沿滤器内壁缓缓注入,洗涤并抽滤至滤膜近干,然后用平头镊子将滤膜移置平皿上(必要时,可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整),微启盖子使滤膜适当干燥后,将平皿闭合,置显微镜载物台上。调好入射光,放大100倍进行显微测量,调节显微镜至滤膜格栅清晰,移动坐标轴,分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10μm和25μm的微粒数。另取至少2个供试品,同法测定,计算测定结果的平均值。

(2)标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液  除另有规定外,取供试品,用水将容器外壁洗净,在层流净化台上小心翻转20次,使混合均匀,立即小心开启容器,用适宜的方法直接抽取每个容器中的全部溶液,沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径13mm)中,照上述(1)同法测定。

(3)静脉注射用无菌粉末及供注射用无菌原料药除另有规定外,照光阻法中检查法的(3)或(4)制备供试品溶液,同上述(1)操作测定。

10.2.4 结果判定

(1)标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外,每1ml中含10μm及10μm以上的微粒不得过12粒,含25μm及25μm以上的微粒不得过2粒。

(2)标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒不得过3000粒,含25μm及25μm以上的微粒不得过300粒。

11 参考资料

  1. ^ [1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版:第一增补本[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

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    2021/1/22 15:39:31 | #0
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本页最后修订于 2015年1月20日 星期二 16:16:07 (GMT+08:00)
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