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2010年版药典二部附录Ⅹ

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目录

1 拼音

2010 nián bǎn yào diǎn èr bù fù lù Ⅹ

中华人民共和国药典》(2010年版)二部附录Ⅹ

2 附录Ⅹ A 崩解时限检查法

本法系用于检查口服固体制剂在规定条件下的崩解情况。

崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒,除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外,应全部通过筛网。如有少量不能通过筛网,但已软化或轻质上漂且无硬心者,可作符合规定论。

凡规定检查溶出度释放度融变时限或分散均匀性的制剂,不再进行崩解时限检查。

2.1 一、片剂

2.1.1 仪器装置

采用升降式崩解仪,主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮,并附有挡板。

升降的金属支架上下移动距离为55mm±2mm,往返频率为每分钟30~32次。

(1)吊篮  玻璃管6根,管长77.5mm±2.5mm,内径21.5mm,壁厚2mm;透明塑料板2块,直径90mm,厚6mm,板面有6个孔,孔径26mm;不锈钢板1块(放在上面一块塑料板上),直径90mm,厚1mm,板面有6个孔,孔径22mm;不锈钢丝筛网1张(放在下面一块塑料板下),直径90mm,筛孔内径2.0mm;以及不锈钢轴1根(固定在上面一块塑料板与不锈钢板上),长80mm。将上述玻璃管6根垂直置于2块塑料板的孔中,并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定,即得(图1)。

(2)挡板  为一平整光滑的透明塑料块,相对密度1.18~1.20,直径20.7mm±0.15mm,厚9.5mm±0.15mm;挡板共有5个孔,孔径2mm,中央1个孔,其余4个孔距中心6mm,各孔间距相等;挡板侧边有4个等距离的V形槽,V形槽上端宽9.5mm,深2.55mm,底部开口处的宽与深度均为1.6mm(图2)。

图1 升降式崩解仪吊篮结构

图2 升降式崩解仪挡板结构

2.1.2 检查法

将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外,取供试品6片,分别置上述吊篮的玻璃管中,启动崩解仪进行检查,各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

薄膜衣片,按上述装置与方法检查,并可改在盐酸溶液(9→1000)中进行检查,应在30分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

糖衣片,按上述装置与方法检查,应在1小时内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

肠溶衣片,按上述装置与方法,先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时,每片均不得有裂缝、崩解或软化现象;继将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管加入挡板1块,再按上述方法在磷酸缓冲液(pH6.8)中进行检查,1小时内应全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

含片,除另有规定外,按上述装置和方法检查,各片均不应在10分钟内全部崩解或溶化。如有1片不符合规定,应另取6片复试,均应符合规定。

舌下片,除另有规定外,按上述装置和方法检查,各片均应在5分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

可溶片,除另有规定外,水温为15~25℃,按上述装置和方法检查,各片均应在3分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

结肠定位肠溶片,除另有规定外,按上述装置照各品种项下规定检查,各片在盐酸溶液(9→1000)及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中均应不释放或不崩解,而在pH7.5~8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内应全部释放或崩解,片心亦应崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

泡腾片,取1片,置250ml烧杯中,烧杯内盛有200ml水,水温为15~25℃,有许多气泡放出,当片剂或碎片周围的气体停止逸出时,片剂应溶解或分散在水中,无聚集的颗粒剩留。除另有规定外,同法检查6片,各片均应在5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。

{口崩片,除另有规定外,照下述方法检查。

仪器装置 主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的不锈钢管。升降的金属支架上下移动距离为10mm±1mm,往返频率为每分钟30次。

崩解篮 不锈钢管,管长30mm,内径13.0mm,不锈钢筛网(镶在不锈钢管底部)筛孔内径710μm

检查法 将不锈钢管固定于金属支架上,浸入1000ml杯中,杯内盛有水约900ml,温度为37℃±1℃,调节水位高度使不锈钢管下降位时筛网在水面下15mm±1mm。启动仪器,取本品1片,置上述不锈钢管中进行检查,应在60秒内全部崩解并通过筛网,如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网,但无硬心者,可作符合规定论。重复测定6片。均应符合规定。如有1片不符合规定,应另取6片复试,均应符合规定。}[1]

2.2 二、胶囊剂

硬胶囊剂软胶囊剂,除另有规定外,取供试品6粒,按片剂的装置与方法(如胶囊漂浮于液面,可加挡板)检查。硬胶囊应在30分钟内全部崩解,软胶囊应在1小时内全部崩解。软胶囊可改在人工胃液中进行检查。如有1粒不能完全崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。

肠溶胶囊剂,除另有规定外,取供试品6粒,按上述装置与方法,先在盐酸溶液(9→1000)中不加挡板检查2小时,每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;继将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管加入挡板,再按上述方法,改在人工肠液中进行检查,1小时内应全部崩解。如有1粒不能完全崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。

结肠肠溶胶囊剂,除另有规定外,取供试品6粒,按上述装置与方法,先在盐酸溶液(9→1000)中不加挡板检查2小时,每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;将吊篮取出,用少量水洗涤后,再按上述方法,在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中不加挡板检查3小时,每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;续将吊篮取出,用少量水洗涤后,每管加入挡板,再按上述方法,改在磷酸盐缓冲液(pH7.8)中检查,1小时内应全部崩解。如有1粒不能完全崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。

2.3 三、滴丸剂

按片剂的装置,但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm;除另有规定外,取供试品6粒,按上述方法检查,应在30分钟内全部溶散,包衣滴丸应在1小时内全部溶散。如有1粒不能完全溶散,应另取6粒复试,均应符合规定。

明胶基质的滴丸,可改在人工胃液中进行检查。

2.4 【附注】

人工胃液  取稀盐酸16.4ml,加水约800ml与胃蛋白酶10g,摇匀后,加水稀释成1000ml,即得。

人工肠液  即磷酸盐缓冲液(含胰酶)(pH 6.8)(见附录XV D 缓冲液)。

3 附录Ⅹ B 融变时限检查法

本法系用于检查栓剂阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、软化或溶散情况。

3.1 一、栓剂

3.1.1 仪器装置

由透明的套筒与金属架组成(图1a)。

(1)透明套筒  为玻璃或适宜的塑料材料制成,高为60mm,内径为52mm,及适当的壁厚。

(2)金属架  由两片不锈钢的金属圆板及3个金属挂钩焊接而成。每个圆板直径为50mm,具39个孔径为4mm的圆孔(图1b);两板相距30mm,通过3个等距的挂钩焊接在一起。

3.1.2 检查法

取供试品3粒,在室温放置1小时后,分别放在3个金属架的下层圆板上,装入各自的套筒内,并用挂钩固定。除另有规定外,将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0℃±0.5℃水的容器中,其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动器,每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。

3.1.3 结果判定

除另有规定外,脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心;水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。如有1粒不符合规定,应另取3粒复试,均应符合规定。

a.透明套筒与金属架

b.金属架结构

图1 栓剂检查仪器装置

3.2 二、阴道片

3.2.1 仪器装置

同上述栓剂的检查装置,但应将金属架挂钩的钩端向下,倒置于容器内,如图2所示。

图2  阴道片检查仪器装置1.阴道片;2.玻璃板;3.水面

3.2.2 检查法

调节水液面至上层金属圆盘的孔恰为均匀的一层水覆盖。取供试品3片,分别置于上面的金属圆盘上,装置上盖一玻璃板,以保证空气潮湿。

3.2.3 结果判定

除另有规定外,阴道片3片,均应在30分钟内全部溶化或崩解溶散并通过开孔金属圆盘,或仅残留少量无硬心的软性团块。如有1片不符合规定,应另取3片复试,均应符合规定。

4 附录Ⅹ C 溶出度测定法

溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查。

4.1 第一法(篮法)

4.1.1 仪器装置

(1)转篮  分篮体与篮轴两部分,均为不锈钢或其他惰性材料(所用材料不应有吸附作用干扰试验中供试品活性药物成分的测定)制成,其形状尺寸如图1所示。篮体A由方孔筛网(丝径为0.28mm±0.03mm,网孔为0.40mm±0.04mm)制成,呈圆柱形,转篮内径为20.2mm±1.0mm,上下两端都有封边。篮轴B的直径为9.75mm±0.35mm,轴的末端连一圆盘,作为转篮的盖;盖上有一通气孔(孔径为2.0mm±0.5mm);盖边系两层,上层直径与转篮外径相同,下层直径与转篮内径相同;盖上的3个弹簧片与中心呈120°角。

(2)溶出杯  由硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml杯状容器,内径为102mm±4mm,高为185mm±25mm;溶出杯配有适宜的盖子,防止在试验过程中溶出介质的蒸发;盖上有适当的孔,中心孔为篮轴的位置,其他孔供取样测量温度用。溶出杯置恒温水浴中或其他适当的加热装置。

(3)篮轴与电动机相连,由速度调节装置控制电动机的转速,使篮轴的转速在各品种项下规定转速的±4%范围之内。运转时整套装置应保持平稳,均不能产生明显的晃动或振动(包括装置所处的环境)。转篮旋转时,篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm,转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心1.0mm。

(4)仪器一般配有6套以上测定装置。

4.1.2 测定法

测定前,应对仪器装置进行必要的调试,使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。分别量取经脱气处理的溶出介质,置各溶出杯内,实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%,待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后,取供试品6片(粒、袋),分别投入6个干燥的转篮内,将转篮降入溶出杯中,注意供试品表面上不要有气泡,按各品种项下规定的转速启动仪器,计时;至规定的取样时间(实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%),吸取溶出液适量(取样位置应在转篮顶端至液面的中点,距溶出杯内壁不小于10mm处;须多次取样时,所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内,如超过总体积的1%时,应及时补充相同体积的温度为37℃±0.5℃的溶出介质,或在计算时加以校正),立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液,照该品种项下规定的方法测定,计算每片(粒、袋)的溶出量。

4.1.3 结果判定

符合下述条件之一者,可判为符合规定:

(1)6片(粒、袋)中,每片(粒、袋)的溶出量按标示量计算,均不低于规定限度(Q);

(2)6片(粒、袋)中,如有1~2片(粒、袋)低于Q,但不低于Q-10%,且其平均溶出量不低于Q;

(3)6片(粒、袋)中,有1~2片(粒、袋)低于Q,其中仅有1片(粒、袋)低于Q-10%,但不低于Q-20%,且其平均溶出量不低于Q时,应另取6片(粒、袋)复试;初、复试的12片(粒、袋)中有1~3片(粒、袋)低于Q,其中仅有1片(粒、袋)低于Q-10%,但不低于Q-20%,且其平均溶出量不低于Q。以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率(%)。

4.2 第二法(桨法)

4.2.1 仪器装置

除将转篮换成搅拌桨外,其他装置和要求与第一法相同。搅拌桨的下端及桨叶部分可使用涂有适当的惰性材料(如聚四氟乙烯),其形状尺寸如图2所示。桨杆旋转时,桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm;搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得超过0.5mm。

图1 转篮结构

图2 搅拌桨结构

4.2.2 测定法

测定前,应对仪器装置进行必要的调试,使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。分别量取经脱气处理的溶出介质,置各溶出杯内,实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%,待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后,取供试品6片(袋、粒),分别投入6个溶出杯内(当品种项下规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时,可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降篮内。沉降篮的形状尺寸如图3所示),注意供试品表面上不要有气泡,按各品种项下规定的转速启动仪器,计时;至规定的取样时间(实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%),吸取溶出液适量(取样位置应在桨叶顶端至液面的中点,距溶出杯内壁不小于10mm处;须多次取样时,操作同第一法),立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液,照各品种项下规定的方法测定,计算每片(袋、粒)的溶出量。

图3 沉降篮结构

4.2.3 结果判定

同第一法。

4.3 三法(小杯法)

4.3.1 仪器装置

如图4。

(1)搅拌桨  形状尺寸如图5所示。桨杆上部直径为9.75mm±0.35mm,桨杆下部直径为6.0mm±0.2mm;桨杆旋转时,桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm;搅拌桨旋转时,A、B两点的摆动幅度不得超过0.5mm。

图4 小杯法仪器装置

图5 小杯法搅拌桨结构

(2)溶出杯  由硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的250ml杯状容器,内径为62mm±3mm,高为126mm±6mm,其他要求同第一法仪器装置(2)。(3)桨杆与电动机相连,转速应在各品种项下规定转速的±4%范围内。其他要求同第二法。

4.3.2 测定法

测定前,应对仪器装置进行必要的调试,使桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。分别量取经脱气处理的溶出介质,置各溶出杯内,实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%(当品种项下规定需要使用沉降装置时,可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内)。以下操作同第二法。取样位置应在桨叶顶端至液面的中点,距溶出杯内壁不小于6mm处。

4.3.3 结果判定

同第一法。

以上三种测定法中,当采用原位光纤实时测定法测定时,赋形剂的干扰应可以忽略,或可以通过设定参比波长等方法消除;该方法特别适用于溶出曲线的测定。[2]

4.4 【溶出条件和注意事项】

(1)溶出度仪的适用性及性能确认试验  除仪器的各项机械性能应符合上述规定外,还应用溶出度标准片对仪器进行性能确认试验,按照标准片的说明书操作,试验结果应符合标准片的规定。

(2)溶出介质  应使用各品种项下规定的溶出介质,并应新鲜制备和经脱气处理(溶解的气体在试验过程中可能形成气泡,从而影响试验结果,因此溶解的气体应在试验之前除去。可采用下列方法进行脱气处理:取溶出介质,在缓慢搅拌下加热至约41℃,并在真空条件下不断搅拌5分钟以上;或采用煮沸、超声、抽滤等其他有效的除气方法);如果溶出介质为缓冲液,当需要调节pH值时,一般调节pH值至规定pH值±0.05之内。

(3)如胶囊壳对分析有干扰,应取不少于6粒胶囊,尽可能完全地除尽内容物,置同一溶出杯内,按该品种项下规定的分析方法测定每个空胶囊的空白值,作必要的校正。如校正值大于标示量的25%,试验无效。如校正值不大于标示量的2%,可忽略不计。

5 附录Ⅹ D 释放度测定法

释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。凡检查释放度的制剂,不再进行崩解时限的检查。

缓释、控释、肠溶制剂的分类照缓释、控释和迟释制剂指导原则(2010年版药典二部附录XIX D)的规定。

5.1 仪器装置

除另有规定外,照溶出度测定法(2010年版药典二部附录Ⅹ C)项下所示。

5.2 第一法(用于缓释制剂或控释制剂)

5.2.1 测定法

照溶出度测定法项下进行,但至少采用三个时间取样,在规定取样时间点,吸取溶液适量,及时补充相同体积的温度为37℃±5℃的溶出介质,滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。照各品种项下规定的方法测定,计算每片(粒)的释放量。

5.2.2 结果判定

除另有规定外,符合下述条件之一者,可判为符合规定:

(1)6片(粒)中,每片(粒)在每个时间点测得的释放量按标示量计算,均未超出规定范围;

(2)6片(粒)中,在每个时间点测得的释放量,如有1~2片(粒)超出规定范围,但未超出规定范围的10%,且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定范围;

(3)6片(粒)中,在每个时间点测得的释放量,如有1~2片(粒)超出规定范围,其中仅有1片(粒)超出规定范围的10%,但未超出规定范围的20%,且其平均释放量未超出规定范围,应另取6片(粒)复试;初、复试的12片(粒)中,在每个时间点测得的释放量,如有1~3片(粒)超出规定范围,其中仅有1片(粒)超出规定范围的10%,但未超出规定范围的20%,且其平均释放量未超出规定范围。

以上结果判断中所示超出规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率(%),其中超出规定范围10%是指:每个时间点测得的释放量不低于低限的-10%,或不超过高限的+10%;每个时间点测得的释放量应包括最终时间测得的释放量。

5.3 第二法(用于肠溶制剂)

5.3.1 方法1

酸中释放量  除另有规定外,量取0.1mol/L盐酸溶液750ml,注入每个溶出杯,实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%,待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃,取6片(粒)分别投入转篮或溶出杯中(当品种项下规定需要使用沉降装置时,可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内),注意供试品表面不要有气泡,按各品种项下规定的转速启动仪器,2小时后在规定取样点吸取溶液适量,滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定,计算每片(粒)的酸中释放量。

缓冲液中释放量  上述酸液中加入温度为37℃±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8),继续运转45分钟,或按各品种项下规定的时间,在规定取样点吸取溶液适量,滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定,计算每片(粒)的缓冲液中释放量。

5.3.2 方法2

酸中释放量  除另有规定外,量取0.1mol/L盐酸溶液900ml,注入每个溶出杯中,照方法1酸中释放量项下进行测定。

缓冲液中释放量  弃去上述各溶出杯中酸液,立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液,按3:1混合均匀,必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)900ml,或将每片(粒)转移入另一盛有温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml的溶出杯中,照方法1缓冲液中释放量项下进行测定。

5.3.3 结果判定

除另有规定外,符合下述条件之一者,可判为符合规定:

酸中释放量

(1)6片(粒)中,每片(粒)的释放量均不大于标示量的10%;

(2)6片(粒)中,有1~2片(粒)大于10%,但其平均释放量不大于10%。

缓冲液中释放量

(1)6片(粒)中,每片(粒)的释放量按标示量计算均不低于规定限度(Q);除另有规定外,Q应为标示量的70%;

(2)6片(粒)中仅有1~2片(粒)低于Q,但不低于Q-10%,且其平均释放量不低于Q;

(3)6片(粒)中如有1~2片(粒)低于Q,其中仅有1片(粒)低于Q-10%,但不低于Q-20%,且其平均释放量不低于Q时,应另取6片(粒)复试;初、复试的12片(粒)中有1~3片(粒)低于Q,其中仅有1片(粒)低于Q-10%,但不低于Q-20%,且其平均释放量不低于Q。

以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率(%)。

5.4 第三法(用于透皮贴剂)

5.4.1 仪器装置

搅拌桨、溶出杯按溶出度测定法(2010年版药典二部附录Ⅹ C第二法),但另用网碟组成其桨碟装置(图1)。置贴片的不锈钢网碟的结构见图2。

5.4.2 测定法

将释放介质加入溶出杯内,预温至32℃±0.5℃;将透皮贴剂固定于两层碟片之间,释放面朝上,再将网碟置于烧杯下部,并使贴剂与桨底旋转面平行,两者相距25mm±2mm,开始搅拌并定时取样。取样位置在介质液面与桨叶上端之间正中,离杯壁不得少于1cm。取样后应补充相同体积的温度为32℃±0.5℃的空白释放介质。

取样方法同第一法。

图1 桨碟装置

图2 桨碟装置中的网碟结构

5.4.3 结果判定

除另有规定外,同第一法。

6 附录Ⅹ E 含量均匀度检查法

含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片(个)含量符合标示量的程度。除另有规定外,片剂、硬胶囊剂或注射用无菌粉末,每片(个)标示量不大于25mg或主药含量不大于每片(个)重量25%者;内容物非均一溶液的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂和栓剂,均应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。

凡检查含量均匀度的制剂,一般不再检查重(装)量差异。除另有规定外,取供试品10片(个),照各品种项下规定的方法,分别测定每片(个)以标示量为100的相对含量Ⅹ,求其均值标准差以及标示量与均值之差的绝对值A(A=|100-|):如A+1.80S≤15.0,则供试品的含量均匀度符合规定;若A+S>15.0,则不符合规定;若A+1.80S>15.0,且A+S≤15.0,则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果,计算30片(个)的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A:如A+1.45S≤15.0,则供试品的含量均匀度符合规定;若A+1.45S>15.0,则不符合规定。

含量均匀度的限度应符合各品种项下的规定。除另有规定外,单剂量包装的口服混悬剂、内充混悬物的软胶囊剂、胶囊型或泡囊型粉雾剂、单剂量包装的眼用、耳用、鼻用混悬剂、固体或半固体制剂,其限度均应为±20%,透皮贴剂、栓剂的限度应为±25%。

如该品种项下规定含量均匀度的限度为±20%或其他数值时,应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他相应的数值,但各判断式中的系数不变。

在含量测定与含量均匀度检查所用方法不同时,而且含量均匀度未能从响应值求出每片(个)含量情况下,可取供试品10片(个),照该品种含量均匀度项下规定的方法,分别测定,得仪器测得的响应值Y(可为吸光度、峰面积等),求其均值。另由含量测定法测得以标示量为100的含量XA,由XA除以响应值的均值,得比例系数K(K=XA/)。将上述诸响应值Y与K相乘,求得每片以标示量为100的相对含量(%)X(X=KY),同上法求和S以及A,计算,判定结果,即得。

7 附录Ⅹ F 最低装量检查法

本法适用于固体、半固体和液体制剂。除制剂通则中规定检查重(装)量差异的制剂及放射性药品外,按下述方法检查,应符合规定。

7.1 检查法

7.1.1 重量法(适用于标示装量以重量计者)

除另有规定外,取供试品5个(50g以上者3个),除去外盖和标签,容器外壁用适宜的方法清洁并干燥,分别精密称定重量,除去内容物,容器用适宜的溶剂洗净并干燥,再分别精密称定空容器的重量,求出每个容器内容物的装量与平均装量,均应符合下表的有关规定。如有1个容器装量不符合规定,则另取5个(50g以上者3个)复试,应全部符合规定。

7.1.2 容量法(适用于标示装量以容量计者)

除另有规定外,取供试品5个(50ml以上者3个),开启时注意避免损失,将内容物转移至预经标化的干燥量入式量筒中(量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%),黏稠液体倾出后,除另有规定外,将容器倒置15分钟,尽量倾净。2ml及以下者用预经标化的干燥量入式注射器抽尽。读出每个容器内容物的装量,并求其平均装量,均应符合下表的有关规定。如有1个容器装量不符合规定,则另取5个(50ml以上者3个)复试,应全部符合规定。

标示装量

注射液注射用浓溶液

口服及外用固体、半固体、液体;黏稠液体

平均装量

每个容器装量

平均装量

每个容器装量

20g(ml)以下

/

/

不少于标示装量

不少于标示装量的93%

20g(ml)至50g(ml)

/

/

不少于标示装量

不少于标示装量的95%

50g(ml)以上

不少于标示装量

不少于标示装量的97%

不少于标示装量

不少于标示装量的97%

平均装量与每个容器装量(按标示装量计算的百分率),结果取三位有效数字进行结果判断。

8 附录Ⅹ G 片剂脆碎度检查法

本法用于检查非包衣片的脆碎情况及其他物理强度,如压碎强度等。

8.1 仪器装置

内径约为286mm,深度为39mm,内壁抛光,一边可打开的透明耐磨塑料圆筒。筒内有一自中心轴套向外壁延伸的弧形隔片(内径为80mm±1mm,内弧表面与轴套外壁相切),使圆筒转动时,片剂产生滚动(如图)。圆筒固定于同轴的水平转轴上,转轴与电动机相连,转速为每分钟25转±1转。每转动一圈,片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。

图  片剂脆碎度检查仪

8.2 检查法

片重为0.65g或以下者取若干片,使其总重约为6.5g;片重大于0.65g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次。取出,同法除去粉末,精密称重,减失重量不得过1%,且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1%时,应复检2次,3次的平均减失重量不得过1%,并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

如供试品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时,可调节圆筒的底座,使与桌面成约10°的角,试验时片剂不再聚集,能顺利下落。

对于形状或大小在圆筒中形成严重不规则滚动或特殊工艺生产的片剂,不适于本法检查,可不进行脆碎度检查。

对易吸水的制剂,操作时应注意防止吸湿(通常控制相对湿度小于40%)。

9 附录Ⅹ H 吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂的雾滴(粒)分布测定法

评价吸入气雾剂吸入粉雾剂和吸入喷雾剂质量的最重要的参数为从吸入器中释出雾滴(粒)的大小分布。吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂的雾滴(粒)大小,在生产过程中可以采用合适的显微镜法或光阻、光散射及光衍射法进行测定;但产品的雾滴(粒)分布,则应采用空气动力学的雾滴(粒)直径大小分布来表示。采用本法测定的雾滴(粒)分布为其空气动力学雾滴(粒)直径小于一定大小的药物占每剂药物含量的比例。

9.1 仪器装置

装置各部分如图所示。

图  雾滴(粒)分布测定装置

A:橡胶接口,连接吸入装置;

B:模拟喉部,由改进的50ml圆底烧瓶制成,入口为29/32磨口管,出口为24/29磨口塞;

C:模拟颈部;

D:一级分布瓶,由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成,出口为14/23磨口管;

E:连接管,由14口磨口塞与D连接;

F:出口,接流量计,上有塑料螺纹帽(内含垫片)使E与F密封

G:喷头,由聚丙烯滤器制成,滤器底部有4个直径为1.85mm±0.125mm的喷孔,喷孔中心有一直径为2mm、凸出2mm的凸出物;

H:二级分布瓶,24口250ml锥形瓶。玻璃仪器允许误差±1mm。

仪器照图安装,于20~25℃下,在通风橱内进行操作。在第一级分布瓶D中,加入各品种项下规定的溶剂7ml作为吸收液,在第二级分布瓶H中加入各品种项下规定的溶剂30ml作为接受液,连接仪器各部件,使二级分布瓶的喷头G的凸出物与瓶底恰好相接触。用铁夹固定二级分布瓶,并保持各部位紧密连接,整个装置应处在一个竖直的平面上,使C与E平行,保持装置稳定。将流量计入口与F相接,出口与真空泵相接;仪器入口处装好橡胶接口,并插入吸入装置,吸入装置嘴部必须与仪器喉部B水平轴平行(气雾剂的铝罐部分应朝上,并与仪器处于相同的垂直平面上);打开泵电源,调节流量计节流阀使流量达到60L/min±5L/min,关闭电源,取下吸入装置。流速设定后,节流阀在实验过程中不得再行调节,但监测流量。

9.2 测定法

1.吸入气雾剂

取供试品1罐,在22℃±2℃至少放置1小时,充分振摇后,弃去数喷,将驱动器插入橡胶接口内,开启真空泵,振摇铝罐5秒钟,将铝罐插入驱动器上,立即喷射1次;取下铝罐后,振摇铝罐5秒钟,重新插入驱动器上,喷射第2次;重复此过程,直至完成10次或20次喷射。在最后一次喷射后,取下驱动器和铝罐,计时,等待5秒钟,关闭真空泵,拆除装置。

2.吸入粉雾剂

(1)胶囊型粉雾剂  取供试品胶囊1粒,置吸入装置内,用手指揿压装置两侧按钮,将胶囊两端刺破,开启真空泵,吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部B呈水平紧密相接,10秒钟后取下吸入器。重复上述操作,按品种项下的规定共测定10粒或20粒胶囊,关闭真空泵,拆除装置。

(2)泡囊型粉雾剂  用揿压装置,刺破供试品泡囊1粒,开启真空泵,吸入装置经适宜橡胶接口与装置模拟喉部B呈水平紧密相接,10秒钟后取下吸入器。重复上述操作,按品种项下的规定共测定10粒或20粒泡囊,关闭泵,拆除装置。(3)贮库型粉雾剂  旋转或揿压装置,将供试品一个剂量的药物释放至贮库中,开启真空泵,吸入装置经适宜橡胶接口与装置模拟喉部B呈水平紧密相接,10秒钟后取下吸入器。重复上述操作,按品种项下的规定共测定10剂或20剂,关闭泵,拆除装置。

3.吸入喷雾剂

(1)单剂量吸入喷雾剂  取供试品1剂量,置吸入装置内,开启真空泵10秒钟后,启动雾化装置使雾化,吸入装置经适宜橡胶接口与装置模拟喉部B呈水平紧密相接,60秒钟后关闭雾化装置,等待5秒钟后取下吸入器。重复上述操作,按品种项下的规定共测定10剂量或20剂量,关闭泵,拆除装置。

(2)多剂量吸入喷雾剂  取液化吸入剂1瓶,开启真空泵10秒钟后,启动雾化装置将供试品1个剂量的药物雾化。吸入装置经适宜橡胶接口与装置模拟喉部B呈水平紧密相接,60秒钟后关闭雾化装置,等待5秒钟后,再启动雾化装置,重复上述操作,按品种项下的规定共测定10剂量或20剂量,关闭泵,拆除装置。

9.3 判定与结果判断

用空白接受液清洗上述操作后的滤器、F接口及导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面,洗液与第二级分布瓶H中的接受液合并,定量稀释至一定体积后,按品种项下的方法测定,所得结果除以10或20,并与每揿标示含量相比较,即为药物雾(滴)粒分布量。

10 附录Ⅹ J 贴剂黏附力测定法

贴剂为敷贴皮肤表面的制剂,其与皮肤的黏附力的大小直接影响制剂药品的安全性和有效性,因此应进行控制。通常贴剂的压敏胶与皮肤作用的黏附力可用三个指标来衡量,即初黏力、持黏力及剥离强度。初黏力表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的粘接能力,即通常所谓的手感黏性;持黏力表示压敏胶内聚力的大小,即压敏胶抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力;剥离强度表示压敏胶粘接力的大小。

10.1 一、贴剂初黏力的测定

采用滚球斜坡停止法测定贴剂初黏力。将下表中适宜的系列钢球分别滚过平放在倾斜板上的黏性面,根据供试品的黏性面能够粘住的最大球号钢球,评价其初黏性的大小。

表  钢球球号及规格

球号

直径/mm

每千个重量/kg

球号

直径/mm

每千个重量/kg

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

0.794

1.588

2.381

3.175

3.969

4.763

5.556

5.953

6.350

7.144

7.938

8.731

9.525

10.319

11.113

11.509

11.906

12.303

12.700

13.494

14.288

15.081

15.875

0.002

0.016

0.055

0.132

0.257

0.440

0.702

0.86

1.03

1.50

2.06

2.66

3.55

4.43

5.64

6.20

6.93

7.5

8.42

10.1

12.0

14.1

16.5

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

16.669

17.463

18.256

19.050

19.844

20.638

22.225

23.019

23.8131

25.400

26.988

28.575

30.163

31.750

33.338

34.925

36.513

38.100

41.275

42.863

44.450

47.625

50.800

19.1

21.9

25.0

28.4

32.4

36.2

45.2

50.0

55.5

57.4

80.8

95.5

112.8

131.9

152

175

198.1

227.3

287.57

320.4

361

439.5

538.8

10.1.1 1.试验装置

本装置主要由倾斜板、底座和接球盒等部分组成(如图)。以厚约2mm的不锈钢为倾斜板(倾角为45°),板上绘有两条相隔10mm的水平线,上线为钢球起始位置的标记,下线为供试品固定的标记;底座应能调节并保持装置的水平状态;接球盒用于接板上滚落的钢球,其内壁衬有软质材料。钢球球号及规格应符合上表规定。

10.1.2 2.试验步骤

试验前,贴剂应除去包装材料,互不重叠地在室温放置2小时以上。

(1)准备工作  擦净倾斜板和不锈钢球表面。将贴剂黏性面向上用双面胶带固定在倾斜板上两条刻度线之间,供试品应平整地贴合在板上。用镊子把钢球放在起始线上,在正式试验前,一个供试品允许作多次试测,但应调节钢球的左右位置,使其每次滚动的轨迹不重合。预选较大钢球,观察滚下的钢球是否能在试验段内被粘住(停止移动超过5秒),从大到小,取不同球号的钢球进行适当次数的试验,直至找到试验段能被粘住的最大球号的钢球。取前述能被粘住的最大球号钢球和与之球号相邻大小的两个球,在同一供试品上各进行一次试验,以确认最大的钢球球号。

(2)测定  取供试品3个,用上述能被粘住的最大球号钢球各进行一次滚球试验,若其中一个供试品不能粘住此钢球,可换用比该球号小一号的钢球进行一次试验,若仍不能粘住,则须按上法重新试验确认能被粘住的最大球号钢球。

(3)结果判断  照各品种项下规定的钢球球号,应符合规定。

在3个供试品各自粘住的钢球中,如果3个都为最大的钢球球号,或者两个为最大的钢球球号,而另一个的钢球球号仅小一号,则结果以最大的钢球球号表示;如果一个为最大的钢球球号,而另两个钢球球号仅小一号,则结果以仅小一号的钢球球号表示。

10.2 二、持黏力的测定

将贴剂粘贴于试验板表面。垂直放置,沿贴剂的长度方向悬挂一规定质量的砝码,记录贴剂滑移直至脱落的时间或在一定时间内下移的距离。

10.2.1 1.试验装置

(1)试验架  由可调水平的底座和悬挂、固定试验板用的支架组成,该架应使悬挂在支架上的试验板的工作面保持竖直方向。

(2)试验板  试验板厚1.5~2.0mm,宽125mm,长125mm。试验板材质为不锈钢板。试验板表面先用GB/T 7499—1994规定的黏度为P280的耐水砂纸,先沿横向轻轻打磨,在整个板面上磨出轻度痕迹,再沿纵向均匀打磨,除去这些痕迹。使用次数频繁及长期没有使用后,应再打磨后使用。试验板表面有永久性污染或伤痕时,应及时更换。

(3)压棍  压棍是用橡胶包覆的钢轴。

(4)加载板  材质、尺寸、表面要求同试验板。

10.2.2 2.测定法

试验前,将贴剂除去包装材料,互不重叠地在室温放置2小时以上。

用擦拭材料蘸清洗剂擦洗试验板和加载板,然后用干净的纱布将其仔细擦干,如此反复清洗3次以上,直至板的工作面经目视检查达到清洁为止。清洗后,不得用手或其他物体接触板的工作面。将供试品平行于板的纵向粘贴在紧挨着的试验板和加载板的中部。用压棍在试样上滚压。供试品在板上粘贴后,在室温放置20分钟,固定于试验架。记录测试起始的时间。

达到规定时间后,卸去重物。测出试验下滑的位移量,或者记录试样从试验板上脱落的时间。

10.2.3 3.结果判断

位移量或脱落时间应符合各品种项下的规定。

试验结果以一组供试品的位移量或脱落时间的算术平均值表示。

10.3 三、剥离强度的测定

采用180°剥离强度试验法进行。

10.3.1 1.试验装置

(1)试验机  拉力试验机应使供试品的破坏负载在满标负荷的15%~85%之间。力值示值误差不应大于1%。试验机以下降速度300mm/min±10mm/min连续剥离。应附有能自动记录剥离负荷的绘图装置。

(2)试验板  试验板厚1.5~2.0mm,宽50mm±1mm,长125mm±1mm。试验板材质为不锈钢。

(3)聚酯薄膜  采用符合JB1256—77(6020聚酯薄膜)规定的厚度为0.025mm的薄膜,长度约为110mm,宽度比供试品宽约20mm。

10.3.2 2.测定法

试验前,将贴剂除去包装材料,互不重叠地在室温下放置2小时以上。

将贴剂背面用双面胶固定在试验板上,用胶黏带将供试品固定在倾斜板上,必要时,也可以用胶黏带沿供试品上下两侧边缘加以固定,使供试品平整地贴合在板上。

将供试品黏合剂层与洁净的聚酯薄膜粘接,然后用压棍在供试品上来回滚压,以确保粘接处无气泡存在。供试品粘贴后,应在室温下放置20~40分钟后进行试验。

将聚酯薄膜自由端对折180°,把薄膜自由端和试验板分别上、下夹持于试验机上。应使剥离面与试验机线保持一致。试验机以下降速度300mm/min±10mm/min连续剥离,并由自动记录仪绘出剥离曲线。

10.3.3 3.结果判断

剥离强度应符合各品种项下的规定。

贴剂180°剥离强度σ(kN/m)按下式计算:

式中S为记录曲线中取值范围内的面积,mm2

L为记录曲线中取值范围内的长度,mm;

B为供试品实际的宽度,mm;

c为记录纸单位高度的负荷,kN/m。

试验结果以剥离强度的算术平均值表示。

11 附录Ⅹ K 锥入度测定法

(《中华人民共和国药典》(2010年版 第三增补本)修订)

锥入度测定法适用于软膏剂眼膏剂及其常用基质材料(如凡士林羊毛脂蜂蜡)等半固体物质,以控制其软硬度和黏稠度等性质,避免影响药物的涂布延展性。

锥入度系指利用自由落体运动,在25℃下,将一定质量的锥体由锥入度仪向下释放,测定锥体释放后5秒内刺入供试品的深度。

11.1 仪器装置①

注①增加了仪器装置的描述。

仪器应能自动释放锥体,即时测出锥体5秒所刺人深度;带有水平调节装置,保证锥杆垂直度;有中心定位装置,用以使锥尖与样品杯中心保持一致;带有升降调节机构能准确调节锥尖,使锥尖与待测样品表面恰好接触。当释放锥体时锥杆与连接处应无明显摩擦,仪器测量范围应大于65mm。(1)试验工作台 由水平底座、支柱、水平升降台、释放装置、水平调节仪、锥入度值显示装置等组成。

(2)锥体及锥杆② 锥体由适当材料制成的圆锥体和锥尖组成,表面光滑,共有三种锥体可供选择:Ⅰ号锥体质量为102.5g±0.05g,配套锥杆质量为47.5g±0.05g;Ⅱ号锥体质量为22.5g±0.025g,配套锥杆质量为15g±0.025g;Ⅲ号锥体及锥杆总质量为9.38g±0.025g。三种锥体形状尺寸如图1~3所示。

捕获.JPG

图1 Ⅰ号锥体结构

(3)样品杯 为平底圆筒,不同型号的锥体配套使用不同型号的样品杯(图4~6)。Ⅰ~Ⅲ号锥体配套使用的样品杯的形状尺寸如图4~6所示。

根据样品量选择适当的锥体进行测定,推荐选用Ⅱ号锥体进行本项目的研究和测定。

11.2 测定法

测定前,应按照仪器说明书对仪器装置进行必要的调试,使锥尖恰好落于中心位置。

捕获.JPG

图2 Ⅱ号锥体结构

除另有规定外,供试品按下述方法之一处理并在25℃±0.5℃放置24小时后测定。

(1)将供试品小心装满样品杯,并高出样品杯上沿约2mm,避免产生气泡,在平坦的台面上震动样品杯约5分钟,以除去可能混入的气泡。

(2)按照标准规定将供试品熔融后,小心装满样品杯,并高出样品杯上沿约2mm,避免产生气泡。

捕获.JPG

图3 Ⅲ号锥体及锥杆结构

注②参照国标增订了Ⅱ号锥体、Ⅲ号锥体,并对药典现有方法(下称Ⅰ号锥体)的锥体和锥杆、样品处理方法等进行了修订。

在25℃±0.5℃条件下测定。测定前刮平表面,将样品杯置锥入度仪的底座上,调节位置使其尖端与供试品的表面刚好接触。迅速释放锥体(应在0.1秒内完成下落动作)并维持5秒后,读出锥入深度,以锥入度单位表示,1个锥入度单位等于0.1mm。为保证不同锥体测定结果的可比性,实际测定时应将Ⅱ号锥体和Ⅲ号锥体的测定值依据公式换算成Ⅰ号锥体推测值。

捕获.JPG

图4 Ⅰ号锥体的样品杯

d=75mm或102mm,h≥62mm

捕获.JPG

图5 Ⅱ号锥体的样品杯

捕获.JPG

图6 Ⅲ号锥体的样品杯

11.3 结果判定

(1)使用Ⅰ号锥体测定 同法测定3次,结果以3次测定结果的平均值表示。如单次测定值与平均值的相对偏差大于3.0%,应重复试验,结果以6次测定结果的平均值表示,并计算相对标准偏差(RSD)。6次测定结果的相对标准偏差应小于5.0%。

(2)使用Ⅱ号锥体测定 同法测定3次,依据下述公式将测定值换算成使用Ⅰ号锥体的推测值。

p=2r+5式中p为Ⅰ号锥体的推测值;

r为Ⅱ号锥体的实测值。

结果以3次推测值的平均值表示。如单次推测值与平均值的相对偏差大于3.0%,应重复试验,结果以6次推测值的平均值表示,并计算相对标准偏差(RSD)。6次推测值的相对标准偏差应小于5.0%。

对各论中规定采用Ⅰ号锥体测定锥入度的品种,可采用Ⅱ号锥体测定后,按上述公式将测定值换算成Ⅰ号锥体的数值。

如经换算得到的数值超出标准规定限度,则应采用Ⅰ号锥体再次测定,并依据其实际测定值判断样品是否符合规定。(3)使用Ⅲ号锥体测定 同法测定3次,依据下述公式将测定值换算成使用Ⅰ号锥体的推测值

p=3.75s+24

式中p为Ⅰ号锥推测值;s为Ⅲ号锥实测值。结果以3次推测值的平均值表示。如单次推测值与平均值的相对偏差大于5.0%,应重复试验,结果以6次推测值的平均值表示,并计算相对标准偏差(RSD)。6次推测值的相对标准偏差应小于10.0%。

12 参考资料

  1. ^ [1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版:第三增补本[M].北京:中国医药科技出版社,2010.
  2. ^ [2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版:第二增补本[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

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