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Ⅰ型糖尿病

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1 疾病名称

Ⅰ型糖尿病

2 英文名称

Type 1 diabetes

3 Ⅰ型糖尿病的别名

胰岛素依赖型糖尿病;1型糖尿病

4 分类

内分泌科 > 糖尿病

5 ICD号

E10

6 概述

糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病,具有遗传易感性,在环境因素的触发下发病。糖尿病目前总的状况(不论是国内和国外)可简单概括为“三高三低”(即患病率高,并发症和致残率高,费用高;认知率低,诊断率低,控制率低),糖尿病的防治工作形势十分严峻,任务相当艰巨。

7 流行病学

世界卫生组织(WHO)估计,目前全世界糖尿病患者总数已超过1.3亿。各国报道成人糖尿病患病率差异较大,欧洲各国白人(30~64岁组)为3%~10%,1987年美国白人(20~74岁组)为6.1%,黑人为9.9%,墨西哥人为12.6%,而美国土著印第安人则高达50%;太平洋岛国如瑙鲁城市居民(30~64岁组)亦高达50%;而一些传统守旧的国家如美拉比西亚、东非及南美洲的糖尿病患病率极低甚至等于零;我国1979~1980年全国14省市糖尿病普查显示糖尿病患病率为0.67%,Ⅰ型糖尿病患病率各国报道差异很大,相对多见于白种人或有白种人血统的人群。在日本、中国、菲律宾、美国印第安人、非洲黑人等人种中相对少见,不过上述差异亦不完全由种族差异所致。因为在同一国家不同地区Ⅰ型糖尿病患病率亦存在明显差异。在儿童中,日本不到1/10万,在中国约为0.9/10万,而欧洲斯堪的纳维亚半岛则高达25/10万,以芬兰为最高,约28.6/10万。另外,在整个儿童期内,Ⅰ型糖尿病的发病率稳步地升高,在学龄前期以及青春期附近Ⅰ型糖尿病的发病率达高峰,而到20岁以后,Ⅰ型糖尿病的发生率则处于一个相对较低的水平。Ⅰ型糖尿病的发生还有非常明显的季节性,大多数发生在秋季和冬季,而春季和夏季则相对较少。引起这种现象的可能推测为:Ⅰ型糖尿病的发生与这些季节高发的病毒感染有关。

8 病因

Ⅰ型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚,其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。

8.1 遗传因素

(1)家族史:Ⅰ型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史,其子女Ⅰ型糖尿病发病率为4%~11%;兄弟姐妹间Ⅰ型糖尿病的家族聚集的发病率为6%~11%;同卵双生子Ⅰ型糖尿病发生的一致性不到50%。

(2)HLA与Ⅰ型糖尿病:人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上,为一组密切连锁的基因群,HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因,其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面,负责递呈外来抗原给CD8+T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区,分别编码DR、DQ和DP抗原,存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面,负责递呈抗原给CD4+细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白,如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制,参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用,以及自身耐受的形成和维持,在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见,HLA在许多自身免疫性疾病包括Ⅰ型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位。

现已证实某些HIA与Ⅰ型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有Ⅰ型糖尿病的家族中,相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%~10%,而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中,95%Ⅰ型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4,而非糖尿病者为45%~50%;HLA-DR2对避免Ⅰ型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是Ⅰ型糖尿病易感性更具特异性的标志,决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有Ⅰ型糖尿病HLA-DR3的病人中,几乎70%发现有HLA-DQw3.2,而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位,一般将不易发生自身免疫性糖尿病,若两个等位点均为非天门冬氨酸则对Ⅰ型糖尿病强烈易感,HLA-DQA1链第52位精氨酸也是Ⅰ型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患Ⅰ型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸抗原决定簇免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对Ⅰ型糖尿病有更高的危险性。

HLA与Ⅰ型糖尿病亚型:按照HLA表现型对Ⅰ型糖尿病亚型化,对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病,而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因,结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的Ⅰ型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等),并以女性多见,起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的Ⅰ型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关,以男性多见,起病年龄较轻。有报告745例1~19岁起病的Ⅰ型糖尿病患者,根据HLA分型显示:HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻,酮尿轻,随后部分缓解的倾向大。

8.2 环境因素

Ⅰ型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒风疹病毒巨细胞病毒麻疹病毒流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等,但病毒感染后,糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染,可能表现为病毒抗体的相同升高,然而糖尿病可能仅在一个人身上发生,这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性

最近有一些研究报告出生后3个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生Ⅰ型糖尿病的危险性较高,引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一,如牛血白蛋白,已在大多数Ⅰ型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体,该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀。抗体的产生被认为是由于婴幼儿肠道透性允许蛋白质进入循环,循环中的牛血清白蛋白引起淋巴细胞致敏,发生与胰岛B细胞69000蛋白质交叉的体液细胞免疫反应,最终导致B细胞破坏。另2种蛋白为β乳球蛋白酪蛋白,亦被认为是Ⅰ型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增强。但也有认为牛奶与Ⅰ型糖尿病的关系不明确,有关牛奶蛋白作为Ⅰ型糖尿病的始发因素仍有较大的争论,有待更进一步研究。

8.3 遗传-环境因素相互作用

遗传和环境因素对某个体Ⅰ型糖尿病发病的影响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚,一般情况下,人类l型糖尿病需要易感性的遗传背景,即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫。假说:一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度,此时便发生Ⅰ型糖尿病。具体如图1所示。

环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素起到允许作用和决定B细胞最初损害自身免疫启动的易感性。罕见的情况是:特异性B细胞毒物质跨过自身免疫导致B细胞大量受损。比较常见的情况是:反复的B细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗B细胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。B细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的破坏。

9 发病机制

现一般认为Ⅰ型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导。有作者提出其发病模式:任何来自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)将导致B细胞抗原的释放或病毒抗原表达于B细胞或与B细胞抗原具有相似性,上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细胞(巨噬细胞)摄取,加工为致敏抗原肽,进一步活化抗原提呈细胞,结果产生和分泌大量细胞因子(IL-1和TNF等),此外,拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的T辅助细胞(CD8+淋巴细胞)出现在胰岛,并诱导一系列淋巴因子基因的表达,其中之一如TNF,将反馈刺激抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物(MHC)亚类分子、IL-l和TNF的表达。另外,巨噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放。由TNF和干扰素(IFN)强化的IL-1通过诱导胰岛内自由基的产生而对B细胞呈现细胞毒作用。随着B细胞的损害(变性)加重,更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统,出现恶性循环,呈现自我诱导和自限性的形式。胰岛产生的IL-1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子,过氧化化氢,羟自由基等),另外,IL-1、干扰素-γ(INF-γ)及TNF-α等还诱导B细胞诱生型一氧化氮(NO)合成酶合成,致NO大量产生(NO衍生的过氧亚硝酸对B细胞亦具有明显毒性作用),加之人体胰岛B细胞有最低的氧自由基的清除能力,因而B细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感。氧自由基损伤B细胞DNA,活化多聚核糖体合成酶,以修复损伤的DNA,此过程加速NAD的耗尽,最后B细胞死亡。另外,自由基对细胞膜脂质、细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用。此外,在上述过程中,淋巴因子和自由基亦招致CIM4+T淋巴细胞趋向损害部位并活化之,同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4+淋巴细胞,活化的CD4+细胞进一步活化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体,亦促进B细胞的破坏。

现已基本明确l型糖尿病是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。已证实在Ⅰ型糖尿病发病前及其病程中,体内可检测多种针对B细胞的自身抗体,如胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。

9.1 胰岛细胞抗体

Bottazzo等于1974年首先描写了Ⅰ型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗原的抗体,并可用免疫荧光进行检测,此法除微小的修改外,一直沿用至今,近来亦可通过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查。临床研究报告:一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%,而新诊断的Ⅰ型糖尿病患者ICA阳性率为60%~90%。ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体。但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床,因临床很难获得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本,而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化,因而在临床广泛使用。胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低,80%~90%的Ⅰ型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失;10%~15%的患者持续存在超过3年。在相似病程情况下,抗体阳性者常伴:①甲状腺和胃的自身抗体;②其他自身免疫内分泌病;③有强烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多见;⑤与HLA-DR3/B8强烈相关。但也有报告Ⅰ型糖尿病起病后3年62%患者体内ICA阳性者,未发现上述的差异。

ICA在临床Ⅰ型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群,且ICA的检出与随后临床Ⅰ型糖尿病的发生危险性增加相关,高滴度(如>80JDF单位)的预报价值明显高于低滴度(如<20JDF单位),ICA持续阳性者发生Ⅰ型糖尿病的危险性明显高于一过性阳性者。前瞻性研究报告:ICAs滴度在4~9JDF单位和大于20JDF单位的Ⅰ型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗,而10年内依赖胰岛素者达60%~79%,ICA持续高滴度阳性在Ⅰ型糖尿病一级亲属中有较好的预报价值。但临床研究亦发现少数高滴度ICAs者,胰岛B细胞功能可持续数年保持稳定,确切的机制尚不清楚。现已有小范围临床报告应用免疫抑制剂烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性Ⅰ型糖尿病,大范围临床研究正在进行中。另外,临床亦可见在相当比例(10%~20%)的非胰岛素依赖型糖尿依赖型糖尿依赖型糖尿病患者检出ICA,此类患者最终有80%~85%在若干年后需要胰岛素治疗,而ICA阴性的患者仅有15%。现认为伴ICA阳性的临床非胰岛素依赖型糖尿依赖型糖尿依赖型糖尿病实际上可能为“成人隐匿自身免疫糖尿病”(LADA,属于Ⅰ型糖尿病的范畴),先前曾被描述为“1.5型糖尿病”或“缓慢进展胰岛素依赖型糖尿依赖型糖尿病”(SPIDDM)。另外,此类患者抗GAD亦常呈阳性。其特点:①起病年龄常>15岁;②以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿依赖型糖尿依赖型糖尿病起病;③病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗;④常在1~4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素;⑤ICA阳性、抗GAD-Ab阳性、C肽水平低及HLA-DR3/4等。对于“LADA”患者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛B细胞的破坏。

9.2 抗-GAD抗体

谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)是抑制神经递质γ-氨基丁酸生物合成酶,存在于人类和动物的脑与胰岛组织内。近年来发现其有两种异构体形式,相对分子量分别为65000(GAD65)和67000(GAD67),并显示GAD与Ⅰ型糖尿病患者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征。一些研究联合鉴定表明,Ⅰ型糖尿病患者体内与疾病有关的自身抗原之一64000蛋白就是GAD,GAD被认为是Ⅰ型糖尿病自身免疫反应的主要自身抗原。GAD抗体(GAAs)的测定方法远比抗-64000蛋白测定简单实用,因而渐被临床广泛应用。其临床价值与ICA相似,但其阳性率和特异性均较ICA高。在Ⅰ型糖尿病一级亲属Ⅰ型糖尿病临床前期的个体中,GAAs阳性,而ICA和IAA有时阴性;在新诊断的Ⅰ型糖尿病患者中GAAs阳性率为75%~90%,在病程长(3~10年)的Ⅰ型糖尿病患者中阳性率仍可达60%~80%。GAA的检测对Ⅰ型糖尿病的诊断,尤其是对LADA早期识别有重要价值,并可在Ⅰ型糖尿病的亲属中预测发生糖尿病的危险性。目前临床用于GAA检测的方法有免疫沉淀法、放射免疫法、酶联免疫吸附法和免疫荧光法等多种方法。

9.3 胰岛素自身抗体(IAAs)

IAA,即可与胰岛素相结合的自身抗体,可出现于未用外源性胰岛素的Ⅰ型糖尿病患者以及临床前期患者中,新诊断的Ⅰ型糖尿病患者IAA阳性率为40%~50%。现有的方法尚不能将IAA从胰岛素治疗所致的胰岛素抗抗体中区别出来。同时,Ⅰ型糖尿病诊断后,IAAs的自然史尚未被调查。IAA的产生可能是原发性的,来自于B淋巴细胞的异常克隆,或者为胰岛B细胞破坏后所致。胰岛B细胞的损伤可能导致结构改变了的胰岛素释放,并被体内免疫系统当做异物;或者胰岛素原或更早生物合成的前体在B细胞破坏时被释放出来而作为抗原;有报道胰岛素免疫反应活性(可能为胰岛素原前体)存在于B细胞质膜上,另外,与胰岛素无关的外来抗原分子的相似性亦可导致体内产生IAAs。像ICAs和GAAs一样,IAAs在预报Ⅰ型糖尿病中也是重要的。IAA滴度为预报Ⅰ型糖尿病发病时间公式中的一部分,该公式考虑到高危人群的第一时相胰岛素分泌,将发生Ⅰ型糖尿病的时间(年)=1.5+0.03×静脉葡萄糖耐量(1min时胰岛素和3min时胰岛素之和)-0.008×(IAA滴度),但尚需进行大系列前瞻性研究对此公式予以评价。年龄与IAAs呈负相关,IAAs常见于儿童中,且常呈高滴度。有认为IAAs出现在比较年轻非糖尿病个体中比出现在成人中更能反映胰岛B细胞破坏较快和较快地进展至Ⅰ型糖尿病。与Ⅰ型糖尿病有关的IAA主要是IgG,偶见为IgM。IAAs一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定。一些研究报告由放射免疫测定的IAAs可提高ICAs在Ⅰ型糖尿病一级亲属及普通人群中预报随后发生Ⅰ型糖尿病的价值,而用酶联免疫测定的IAAs似乎对Ⅰ型糖尿病无预报价值。故国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用。

9.4 IA-2和IA-2β及其抗体

IA-2(insulinoma associated protein 2)及其类似物IA-2β是继GAD之后被确认的另两个胰岛细胞的自身抗原,两者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域,是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成员,但其去磷酸的催化活性至今未被证实,生理功能也不明确。IA-2和IA-2β均为Ⅰ型跨膜糖蛋白,各含979和986个氨基酸残基,分子量分别为106000和108000,编码基因分别位于人第2号(2q35)和第7号(7q35)染色体上。两者都由一胞外结构域、单一跨膜结构域和一胞内结构域组成,全长有42%的一致性,在胞内结构域有74%的同源性。IA-2和IA-2β主要存在于胰岛α、β、δ细胞,胰腺α、β细胞瘤,垂体,脑组织和肾上腺髓质神经内分泌组织中。目前认为IA-2、IA-2β、GAD和胰岛素均是Ⅰ型糖尿病的自身抗原,IA-2和IA-2β抗原均位于胞内结构域的羧基端,其抗体主要识别构象性抗原表位,IA-2和IA-2β有共同的抗原表位和各自特异的抗原决定簇。文献报告IA-2Ah存在于60%~80%的新诊断的Ⅰ型糖尿病患者中,在糖尿病前期的阳性率为40%~60%,而在健康人群中的阳性率约为1%。IA-2βAb在新诊断的Ⅰ型糖尿病患者的阳性率为45%~60%,稍低于IA-2Ab的阳性率,两者的阳性率均随着病程的延长和Ⅰ型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降。IA-2Ab和IA-2βAb的特异性较GAD-Ab高,在不伴Ⅰ型糖尿病的自身免疫疾病的患者中较少发现,对一级亲属阳性预测价值达75%。新近研究发现,98%新诊断的Ⅰ型糖尿病患者至少存在一种胰岛自身抗体阳性,80%存在两种以上,而健康人无一人同时存在两种以上抗体。3种抗体(IA-2Ab、GAD-Ab和IAA)均阴性的一级亲属5年内发生糖尿病的危险度小于0.5%,仅一种抗体阳性的发病危险度为15%,两种抗体阳性为44%,三种抗体均阳性的危险度为100%。现认为联合检测IA-2Ab、GAD-Ab和IAA是预测Ⅰ型糖尿病的最可靠的免疫学标志,由于IA-2Ab与IA-2βAb显著相关,所以在联合IA-2βAb并不进一步增加检测的敏感性和阳性预测值。IA-2Ab和IA-2βAb的检测主要采用酶联免疫吸附分析法(ELISA)和放射配体分析法(RLA),其中RLA所需标本少,可进行半自动化操作,省时省力,适于在高危人群和少年儿童中进行普查。

Ⅰ型糖尿病的自然发病过程如图2所示:

9.5 Ⅰ型糖尿病胰岛病理

(1)早期病理改变:早在1910年即记载了Ⅰ型糖尿病患者有淋巴细胞和巨噬细胞浸润的急性胰岛炎,随后报告Ⅰ型糖尿病患者发病6个月后死亡的个体尸检显示胰岛的2/3有上述损害,存活的B细胞不到总量的10%。但病程长的患者无淋巴细胞浸润。Ⅰ型糖尿病病程较短的患者可见胰岛B细胞的局部再生,但随着疾病的进展,B细胞的局部再生越加少见,且再生的B细胞随之亦被破坏。

(2)晚期病理:Ⅰ型糖尿病患者诊断1.5~34年后的尸检显示:由于占正常胰腺98%的外分泌组织的萎缩,胰腺重量下降。外分泌腺的萎缩可能由于缺乏高浓度的胰岛素通过血管床对本身胰腺的灌注,胰腺内高胰岛素浓度对其自身有营养作用,而该作用是皮下给予外源性胰岛素治疗所达不到的。Ⅰ型糖尿病患者的胰岛少且小,重量不到正常人或2型糖尿病患者的1/3,B细胞几乎完全缺乏。胰岛几乎仅包含α细胞和σ细胞及位于胰腺头部远端的PP细胞。每个胰岛内α细胞和σ细胞的数量正常或增加,胰腺内总的α和σ细胞的量在正常范围。

10 Ⅰ型糖尿病的临床表现

糖尿病的症状可分为两大类:一大类是与代谢紊乱有关的表现,尤其是与高血糖有关的“三多一少”;另一大类是各种急性、慢性并发症的表现。

10.1 多尿

是由于血糖过高,超过肾糖阈(8.89~10.0mmol/L),经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收,形成渗透性利尿。血糖越高,尿糖排泄越多,尿量越多,24h尿量可达5000~10000ml。但老年人和有肾脏疾病者,肾糖阈增高,尿糖排泄障碍,在血糖轻中度增高时,多尿可不明显。

10.2 多饮

主要由于高血糖使血浆渗透压明显增高,加之多尿,水分丢失过多,发生细胞内脱水,加重高血糖,使血浆渗透压进一步明显升高,刺激口渴中枢,导致口渴而多饮。多饮进一步加重多尿。

10.3 多食

多食的机制不十分清楚。多数学者倾向是葡萄糖利用率(进出组织细胞前后动静脉血中葡萄糖浓度差)降低所致。正常人空腹时动静脉血中葡萄糖浓度差缩小,刺激摄食中枢,产生饥饿感;摄食后血糖升高,动静脉血中浓度差加大(大于0.829mmoL/L),摄食中枢受抑制,饱腹中枢兴奋,摄食要求消失。然而糖尿病人由于胰岛素的绝对或相对缺乏或组织对胰岛素不敏感,组织摄取利用葡萄糖能力下降,虽然血糖处于高水平,但动静脉血中葡萄糖的浓度差很小,组织细胞实际上处于“饥饿状态”,从而刺激摄食中枢,引起饥饿、多食;另外,机体不能充分利用葡萄糖,大量葡萄糖从尿中排泄,因此机体实际上处于半饥饿状态,能量缺乏亦引起食欲亢进。

10.4 体重下降

糖尿病患者尽管食欲和食量正常,甚至增加,但体重下降,主要是由于胰岛素绝对或相对缺乏或胰岛素抵抗,机体不能充分利用葡萄糖产生能量,致脂肪蛋白质分解加强,消耗过多,呈负氮平衡,体重逐渐下降,乃至出现消瘦。一旦糖尿病经合理的治疗,获得良好控制后,体重下降可控制,甚至有所回升。如糖尿病患者在治疗过程中体重持续下降或明显消瘦,提示可能代谢控制不佳或合并其他慢性消耗性疾病。

10.5 乏力

在糖尿病患者中亦是常见的,由于葡萄糖不能被完全氧化,即人体不能充分利用葡萄糖和有效地释放出能量,同时组织失水,电解质失衡及负氮平衡等,因而感到全身乏力精神萎靡。

10.6 视力下降

不少糖尿病患者在早期就诊时,主诉视力下降或模糊,这主要可能与高血糖导致晶体渗透压改变,引起晶体屈光度变化所致。早期一般多属功能性改变,一旦血糖获得良好控制,视力可较快恢复正常。

11 Ⅰ型糖尿病的并发症

糖尿病并发症众多,可分为急性并发症和慢性并发症。急性并发症主要包括糖尿病酮症酸中酮症酸中毒和糖尿病高渗非酮症昏迷(多见于2型糖尿病);慢性并发症累积全身各个组织器官,主要包括大血管(如心血管、脑血管、肾血管和四肢大血管)、微血管(如糖尿病肾肾病糖尿病视网膜病变)和神经病变(如自主神经和躯体神经等)等。

12 实验室检查

12.1 尿液检查

(1)尿糖:正常人从肾小管滤出的葡萄糖几乎被肾小管完全吸收,每天仅从尿中排出微量葡萄糖(32~90mg),一般葡萄糖定性试验不能检出。糖尿通常指每天尿中排出葡萄糖>150mg。正常人血糖超过8.9~10mmol/L(160~180mg/dl)时即可查出尿糖,这一血糖水平称为肾糖阈值。老年人及患肾脏疾病者,肾糖阈升高,血糖超过10mmol/L,甚至13.9~16.7mmol/L时可以无糖尿;相反妊娠期妇女及一些肾小管或肾间质病变时,肾糖阈降低,血糖正常时亦可出现糖尿。糖尿的检查常用的有班氏法(借助硫酸铜的还原反应)和葡萄糖氧化酶等。班氏法常受尿中乳糖果糖戊糖抗坏血酸、先锋霉素、异烟肼水杨酸盐等药物的影响,呈现假阳性,且操作比较不方便,现已渐被淘汰;葡萄糖氧化酶法由于酶仅对葡萄糖起阳性反应,特异性较强,但当服用大剂量抗坏血酸、水杨酸、甲基多巴左旋多巴亦可出现假阳性。尿糖不作为糖尿病的诊断指标,一般仅用作糖尿病控制情况的监测和提示可能为糖尿病而需进一步检查的指标。尿糖的影响因素除考虑肾糖阈及某些还原物质的干扰外,还常受尿量多少及膀胱的排空情况等影响。

(2)尿酮:尿酮体测定提供了胰岛素缺乏的指标,警告糖尿病患者即将或可能已存在酮症酸中毒,提示需进一步行血酮体测定和血气分析。尿酮体的测定采用硝酸钠乙酰乙酸反应,形成了一种紫色物质,提示尿酮体阳性。但以硝普钠为基础的反应不能测出在酮体(丙酮、乙酰乙酸和β-羟丁酸)中在数量上占主要部分的β-羟丁酸。有报道使用含巯基的药物如卡托普利巯甲丙脯酸)时,可产生假阳性;而如尿标本长时间暴露于空气中,则可产生假阴性

糖尿病患者,尤其是Ⅰ型糖尿病患者,在合并其他急性疾病或严重应激状态时,以及妊娠期间,或有不明原因的消化道症状如腹痛恶心呕吐等时,应进行尿酮体检查。

(3)尿白蛋白:尿白蛋白测定可敏感地反映糖尿病肾脏的受损及其程度。在糖尿病肾肾病变早期,24h尿蛋白一般<150mg,且呈间歇性。严格控制血糖可使尿蛋白消失。运动后尿蛋白可明显增加。Mogensen认为运动试验是糖尿病肾肾病变早期诊断的敏感试验。

12.2 血液检查

(1)血糖:血糖增高,多数为16.65~27.76mmol/L(300~500mg/dl),有时可达36.1~55.5mmol/L(600~1000mg/dl)或以上,血糖36.1mmol/L时常可伴有高渗性昏迷。

(2)血酮:酮体形成定性阳性。但由于血中的酮体常以β-羟丁酸为主,其血浓度是乙酰乙酸3~30倍,并与NADH/NAD的比值相平行,如临床发生酮症酸中毒且血以β-羟丁酸为主而定性试验阴性时,应进一步作特异性酶试验,直接测定β-羟丁酸水平。

(3)酸中毒:主要与酮体形成增加有关。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮,乙酰乙酸和丙酮可与硝普钠起反应,而β-羟丁酸与硝普钠不起反应。大多数情况,DKA时,血清中有大量的乙酰乙酸与硝普钠起反应。本症的代谢性酸中毒,代偿期pH可在正常范围内,当失代偿时,pH常低于7.35,有时可低于7.0。CO2结合力常低于13.38mmol/L(30%容积),严重时低于8.98mmol/L(20%容积),HCO3-可降至10~15mmol/L。血气分析碱剩余增大,缓冲碱明显减低(<45mmol/L),SBBB亦降低。

(4)电解质:应注意血钠、血钾、血磷和血镁的测定。

(6)血肌酐尿素氮:常因失水、循环衰竭(肾前性)及肾功能不全而升高。补液后可恢复。

13 其他辅助检查

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变的一部分,常和糖尿病肾肾病同时存在,所以眼底检查一旦发现视网膜病变就要警惕肾脏微血管病变的存在。依据病情可选作B超心电图等检查。

14 诊断

1997年美国糖尿病协会(ADA)提出了新的糖尿病诊断标准,建议将糖尿病FPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)的诊断标准降至7.0mmol/L(126mg/dl),继续保留OGTT或餐后2h血糖(P2hPG)≥11.1mmol/L的诊断标准不变。原因:①流行病学调查分析FPG≥7.0mmol/L时,糖尿病微血管并发症发生的危险性明显增加;②FPG≥7.8mmol/L与OGTT或P2hPG≥11.1mmol/L两者在反映糖尿病血糖水平时存在明显的不一致。流行病学资料分析发现,几乎所有FPG≥7.8mmol/L的患者其OGTT或P2hPG均≥11.1mmol/L,而约25%OGTT或P2hPG≥11.1mmol/L患者其FPG未达7.8mmol/L,说明FPG≥7.8mmol/L的标准反映高血糖的程度高于P2hPG反映的水平,而修改后的FPG≥7.0mmol/L与P2hPG≥11.1mmol/L,两者基本一致。将FPG由7.8mmol/L降为7.0mmol/L的诊断已于1999年得到WHO糖尿病专家委员会和亚太地区糖尿病政策组的确认,并建议作为临床诊断糖尿病的空腹血糖标准。但多数研究认为OGTT2h后血糖≥11.1mmol/L仍是诊断糖尿病的重要指标。

新的标准强调以FPG诊断糖尿病的重要性,并可应用于糖尿病的普查,但其所获得的糖尿病患病率偏低。

新糖尿病诊断标准的特点:

1.FPG  简单方便,重复性较好,特异性高,适于糖尿病普查。但临床如仅查FPG可使一部分IGT和轻症糖尿病患者漏诊,也不适合糖尿病高危人群的普查和糖尿病的预防,对糖尿病高危人群的筛查建议采用OGTT。FPG≥7.0mmol/L时,95%的患者P2hPG≥11.1mmol/L,多数报告FPG≥7.0mmol/L,约<5%的患者其P2hPG<11.1mmol/L。以P2hPG≥11.1mmoL/L为诊断糖尿病,一些患者FPG可能小于7.0mmol/L。FPG正常不能排除IGT,甚至不能排除糖尿病。

2.进一步行OGTT  如P2hPG<7.8mmol/L,为单纯IFG性;若P2hPG7.8~11.1mmol/L,为IGT(IFG预报IGT的特异性为92%,敏感性为28%);约8%正常糖耐量(P2hPG<7.8mmol/L)的患者为IFG,但大于70%的IGT患者FPG<6.1mmol/L;IFG亦是介于正常和糖尿病之间的一种中间代谢阶段,并作为发生糖尿病和心血管疾病的危险因子,与IGT有同等重要的临床意义。

3.“空腹”指至少8h内无任何热量摄入;“随机血糖”指1天中任意时间的血糖,有认为餐后1h较妥。

4.临床诊断糖尿病以OGTT为首选,流行病学调查以FPG为首选。

5.2003年美国糖尿病协会提出将空腹血糖正常值由6.1mmol/L降至5.6mmol/L,有待进一步评价。

糖尿病的诊断程序如图3所示。

15 鉴别诊断

应与2型糖尿病相鉴别。

16 Ⅰ型糖尿病的治疗

糖尿病治疗的主要目的包括:纠正代谢紊乱,消除症状,保障(儿童患者)正常生长发育,维护良好的学习、生活和工作的能力;预防各种急性或慢性并发症和伴随症的发生,延长寿命,降低病残率和病死率。在获得上述目的的同时,不应过多限制患者的生活质量。糖尿病治疗的原则为:持之以恒、综合管理。糖尿病的治疗不仅包括高血糖的控制,尚需同时针对一些并发症(如高血压、脂质代谢紊乱等)和各种并发症等采取综合治疗。糖尿病高血糖的治疗一般包括合理运用糖尿病教育、饮食治疗、运动疗法、药物治疗及自我监测等多种手段,尽可能使糖代谢控制正常或接近正常。①血糖控制良好:空腹血糖<6.0mmol/L,餐后2h血糖<8.0mmoL/L,HbA1c<7.0%或6.5%;②血糖控制较好:空腹血糖6~8mmol/L,餐后2h血糖8~10mmol/L,HbA1c<9.0%;③超过上述值为血糖控制差。

16.1 胰岛素治疗

据胰岛素的种类及作用时间可分为短效胰岛素(RI)、中效珠蛋白胰岛素(NPH)和长效鱼精蛋白胰岛胰岛素(PZI)。

(1)剂量:新患儿开始治疗时可用RI 0.5~1.0U/(kg·d);年龄<3岁者用0.25U/(kg·d),总量分3~4次注射。每次于进餐前20~30min皮下注射。参考残余β细胞功能,如空腹C肽过低者及病程较长者,早餐前用量偏大,中、晚餐前用量可相等。

混合胰岛素(RI/NPH)治疗:每天可注射2次,早餐前注射量占总量的2/3,晚餐前占1/3,一般RI与NPH之比不大于1∶3,残余β细胞功能较好者可用30∶70,一般用50∶50者效果好。先抽取短效胰岛素,再抽取中效胰岛素。用混合胰岛素治疗者,若午餐前血糖经常≥11.2mmol/L,可在午餐前加用小量RI(2~4U)。

短效与长效胰岛素(RI/PZI)混合治疗:儿科应用较少,一般用于病程较长、使用胰岛素剂量较多及需要长效胰岛素提供胰岛素基础量的患儿,可以在RI注射3~4次/d的基础上,在早餐前或晚餐前的则中加入PZI混合注射;二者的比例需根据患儿的具体情况进行个体化调整。一般需RI∶PZI≥4:10。

(2)剂量调整:根据血糖(有条件的单位可测定早晨空腹、早餐后2h、午餐后2h、晚餐后2h及睡前的全血血糖)和尿糖检测结果按需调整胰岛素剂量。

RI的调整:早餐前用量:参照第1段尿及午餐前次尿尿糖进行调整;午餐前用量:参照第2段尿及晚餐前次尿尿糖进行调整;晚餐前用量:参照第3段尿和睡前次尿尿糖进行调整;睡前用量:参照第4段尿及次日早餐前次尿尿糖进行调整。

短、中效胰岛素混合治疗的调整,早餐前RI及晚餐前RI调整:同上述RI的调整方法,早餐前NPH根据第2段尿及晚餐前次尿尿糖调整。晚餐前NPH根据第四段尿及次日早餐前次尿尿糖调整。

(3)注射部位:双上臂前外侧、大腿前外侧、腹壁等部位为宜。应按顺序成排轮换注射,每针每行间距均为2cm。以防止长期在同一部位注射发生局部皮下组织的纤维化或萎缩。

16.2 计划饮食

糖尿病儿童饮食计划原则是应该满足其生长发育和日常活动的需要。根据患儿家庭饮食习惯进行适当限制和灵活掌握。

每天所需热量=4184+年龄×(290~420)kJ[1000+年龄×(70~100)kca1]。年龄偏小、较瘦的儿童应选择较高的热卡,<3岁儿童用每岁418.4kJ(100kcal),随年龄而递减;而年龄偏大、较胖,特别是青春期女孩则宜用较低的热卡,可每岁209.2~251.0kJ(50~60kcal),总热量≤8368kJ/d(≤2000kcal/d)。运动量特大者可用较高热量,热量的分配为:碳水化合物占50%~55%;蛋白质15%~20%;脂肪占25%~30%。

食物成分中蛋白质应以动物蛋白为主;脂肪应选用含不饱和脂肪酸植物油。每日最好摄入足够的蔬菜或含纤维素较多的食物。每天每餐的热量分配应基本固定,可以分为早餐占1/5,午餐和晚餐各占2/5,每餐中留少量作为餐间点心,并按时定量进餐。不能按时进餐时必须测餐前血糖调整胰岛素或进餐量。

16.3 运动治疗

初诊的糖尿病儿童在糖代谢紊乱阶段,必须在血糖控制良好的情况下,根据年龄、运动能力安排适当的项目,每天定时定量进行运动。运动时需做好胰岛素用量和饮食的调整或运动前加餐(如在第4节上体育课时),以防低血糖的发生。在酮症酸中毒时不宜进行任何运动。

运动可以提高胰岛素的敏感性,降低血糖,增加能量消耗,减少肥胖的发生,调节血脂,增强体质等,对糖尿病的治疗和并发症的防治有一定意义。

16.4 糖尿病患儿的教育及心理治疗

应贯穿于糖尿病诊治的整个过程,对患儿进行糖尿病知识的普及及心理教育。使患儿树立战胜疾病的信心。住院期间应对家长进行糖尿病知识的教育。首先是治疗的必需技能,如胰岛素注射、饮食安排,血糖及尿糖监测等,针对患儿及家长的焦虑恐惧、紧张情绪等进行细致的解释和安慰,长期治疗控制好血糖的重要性等,糖尿病教育应逐步加深内容,使患儿及家长配合治疗,达到良好的控制效果,以防止、延缓并发症的发生和发展。

16.5 自我监测

出院患儿应做好家庭记录,包括:饮食、胰岛素用量,血糖,尿糖、尿酮体的检查结果及参加活动等情况,有助于每次门诊复查时医生根据病情变化及早采取治疗措施。

16.6 糖尿病病情及慢性并发症的监测

(1)血糖及尿糖监测:血糖或尿糖每天测2~4次,至少2次。

(2)血脂监测:糖尿病患儿常有脂代谢紊乱,应在开始诊断及治疗后进行监测,最好每半年监测1次,以便及时纠正异常改变,防止大血管并发症的发生。

(3)糖化血红蛋白(HbA1c)监测:正常值≤6%。应2~3个月测1次,1年至少4~6次。

(4)其他:定期到门诊随访,无固定糖尿病门诊时,应由专门医生对糖尿病患儿进行门诊随访。常规定期检查眼底、尿微量白蛋白及尿β2微球蛋白排泄率,每年应做1~2次上述检查;以早期发现、治疗糖尿病的慢性并发症。

16.7 门诊复诊

出院后1~2周复诊,病情稳定、家庭对治疗技能掌握后,可2~3个月复诊1次,每次复诊前进行血糖,24h尿糖和HbA1c的测定,定期进行血脂及跟底等检查。每次来诊时,医生应了解家庭记录和患儿情况,进行身高、体重、血压体格检查,对医嘱的修改建议及个人特殊情况的指导等。最好有营养师协同进行复诊。

16.8 糖尿病儿童夏令营或联谊会

对患儿的治疗和精神心理治疗有较好的作用,有条件的单位应推广。

17 预后

1.糖尿病是一种尚不能根治但可以良好控制的疾病,运用好现在的治疗方法,绝大多数患者可以如正常人一样生活、工作。

2.糖尿病可导致严重的并发症,这些并发症可使患者丧失劳动力,甚至引起死亡。这些并发症中有的可以避免、有的可以治好、有的可以改善、有的发展相当缓慢。并发症的发生、发展和带来的后果的严重性与否,直接或间接地与糖尿病控制好坏有关。

3.很多糖尿病患者并无任何症状,不少患者一发现有糖尿病就已经有了糖尿病并发症。

4.糖尿病并发症的发生和发展除与高血糖有关外,还与其他因素有关,在这些因素中,有的完全可以控制,有的可以部分控制,有的则不能控制。控制糖尿病的危险因素是非常重要的。

18 Ⅰ型糖尿病的预防

18.1 一级预防

提高人们有关糖尿病的基础知识,了解糖尿病及其并发症的危害性和严重性,从而达到预期的效果。有关Ⅰ型糖尿病的一级预防有作者建议对伴胰岛细胞抗体阳性和(或)谷氨酸脱羧酶抗体阳性的Ⅰ型糖尿病的一级亲属采取免疫(如环孢素6-巯基嘌呤等)和自由基清除剂(如烟酰胺)干预治疗以达到防止或延缓Ⅰ型糖尿病的目的,目前已处于初期探索和研究阶段,但这标志着预防Ⅰ型糖尿病新纪元即将到来。

18.2 二级预防

有关Ⅰ型糖尿病的二级预防,目前主要是尽早从非胰岛素依赖的糖尿病患者中鉴别出临床发病初期酷似2型糖尿病[但胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAAs)和酪氨酸磷酸酶样蛋白等自身抗体阳性]的缓慢进展的Ⅰ型糖尿病(又称成人隐匿起病的自身免疫性糖尿病,LADA)。对其尝试的治疗方法有:

(1)早期使用胰岛素,胰岛素注射加口服二氮嗪(diazoxide:开放钾离子通道,抑制胰岛素分泌),避免使用磺酰脲类药物,上述措施有助于减轻胰岛B细胞的负荷,减少胰岛细胞免疫分子[自身抗原及主要组织相容性复合物(MHC)]的表达和免疫损伤

(2)免疫抑制:小剂量环孢素(环孢菌素A)、硫唑嘌呤或中雷公藤苷等,以干预T淋巴细胞增殖及对胰岛B细胞的损伤作用。

(3)促进修复:有临床研究报告长期口服烟酰胺可预防或延缓胰岛细胞抗体阳性的患者发展为显性Ⅰ型糖尿病,延长新发Ⅰ型糖尿病的临床缓解期。

(4)免疫调节:皮下接种卡介苗可提高新发Ⅰ型糖尿病的临床缓解率。上述几种治疗方法的主要目的是减轻自身免疫进一步损害残存的B细胞,避免或延缓其向完全性Ⅰ型糖尿病进展,这对患者的血糖控制和并发症的防治是有益的,但上述方法对LADA治疗的临床资料尚不多,其中一些效果不肯定,有一定的毒性作用,价格昂贵等均不易被接受,仅早期小剂量注射胰岛素疗效比较肯定,且较实用,但仍需临床进一步积累经验

18.3 三级预防

即对已确诊的糖尿病患者,通过各种手段综合治疗以预防或延缓其并发症,主要针对的是慢性并发症的发生发展。

18.3.1 糖尿病慢性并发症的危害性

糖尿病慢性并发症涉及全身所有组织和器官,其中血管(包括大血管和微血管)病变和神经病变表现最为明显和突出。糖尿病肾肾病(DN)是糖尿病患者重要的慢性微血管并发症,Ⅰ型糖尿病患者最终有30%~40%发生肾功能不全,在欧美等国家DN现已成为末期肾衰竭而需透析或肾移植的单个最主要原因,随着糖尿病患者人数的显著增加,在我国DN亦已成为导致肾功能不全的重要原因之一。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者又一重要的微血管并发症,是导致患者视力下降或失明的主要原因之一,在美国每年用于糖尿病眼病诊断和治疗的直接费用高达60多亿。糖尿病神经病变(包括周围神经和自主神经)是糖尿病最常见的慢性并发症,常给患者带来很大的痛苦和严重的伤害。此外,糖尿病常导致白内障皮肤骨关节病变及感染机会显著增加等其他多种并发症。

18.3.2 糖尿病慢性并发症的综合防治措施

糖尿病慢性并发症的发生受多种因素的影响,为尽可能减少或延缓糖尿病慢性并发症发生和发展,需采取全面合理的综合措施。

18.3.2.1 ①积极控制或消除与并发症有关的危险因素

A.理想地控制高血糖,消除或减轻慢性高血糖毒性作用:可利用糖尿病教育、饮食疗法、运动疗法、药物治疗及血糖监测等多种手段尽可能使血糖接近正常是防治糖尿病慢性并发症的基础。来自北美的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)和英国(联合王国)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的研究已明确证实良好血糖控制可明显减少Ⅰ型糖尿病患者慢性并发症的发生和发展。近来不少学者关注,在糖尿病的长期治疗中,不仅要良好控制血糖,同时还应尽量避免血糖的明显波动,因血糖的明显波动不仅有低血糖带来的危害,且对动脉粥样硬化的形成也有明显的不良影响。

B.合理使用降血压药物,理想控制血压:高血压常与糖尿病合并存在,并加速糖尿病多种慢性并发症的发生和发展,理想控制血压可明显减少或延缓糖尿病大血管和微血管并发症的发生和发展。目前临床常用的有6大类一线降血压药物,如利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、钙离子拮抗药及血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等。后两种对糖脂代谢无不良影响,可作为首选药物。尤其血管紧张素转换酶抑制剂受到广泛重视,其在有效降血压的同时,对糖尿病多种慢性并发症可提供相对更加有效的防治作用。对合并高血压的糖尿病患者应争取使血压控制在130/80mmHg左右,甚至更低,有蛋白尿者血压应控制在125/75mmHg以下。

C.纠正脂代谢紊乱:糖尿病常合并脂质代谢异常(如高甘油三酯血症、高LDL-胆固醇血症及HDL-胆固醇降低和氧化-LDL及糖化LDL水平增加等),会促进大小血管并发症的发生。临床应根据不同的高脂血症类型采取不同的药物[目前国内外临床上常用的降血脂药物有5大类:胆汁酸隔离剂、烟酸类、纤维酸衍生物和羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂等]和饮食治疗,促进血脂控制正常。来自国外的多中心协作研究报告:HMG-CoA还原酶抑制剂可显著降低糖尿病患者血胆固醇与甘油三酯,升高HDL,明显降低冠心病(包括心肌梗死)和死亡的发生率,同时明显降低糖尿病肾肾病患者尿蛋白排泄和肾功能的下降速度,减少糖尿病视网膜病变的渗出,延缓其进展,减小其视力的降低和丧失的危险。

D.改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症:糖尿病患者常因存在胰岛素抵抗及不适当的治疗而致高胰岛素血症,持久的高胰岛素血症可刺激动脉平滑肌内皮细胞增生,增加肝脏VLDL产生,促进动脉壁脂质沉着,损害机体内源性纤溶系统如刺激内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1),促进血栓形成;长期高胰岛素血症还通过多种机制升高血压及导致体重增加等,上述作用均可加速糖尿病大小血管硬化的发生和进程。因此,在治疗糖尿病的同时,采取适当措施改善胰岛素敏感性,降低或避免高胰岛素血症,有助于糖尿病血管并发症的防治。目前常用的被临床证实有不同程度改善胰岛素抵抗的药物有:双胍类药物、噻唑烷二酮衍生物和α-葡萄糖苷苷酶抑制剂,其他尚有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、微量元素如三价铬和钒、一些降脂药物如纤维酸衍生物和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂及β3受体激动药等。合理的饮食和适当的运动对增强胰岛素的敏感性亦有益。

E.改善血液流变学:糖尿病患者常由于内皮细胞受损、血小板功能亢进、红细胞黏附性增强及变形能力降低、凝血功能增强及纤溶系统功能降低导致血液呈现高黏、高聚及高凝状态,促进糖尿病大小血管并发症的发生,因此可适当应用西洛他唑培达)、胰激肽释放酶(怡开)、噻氯匹定、2,5-二羟基苯磺酸(导升明)、小剂量阿司匹林双嘧达莫潘生丁)及中药丹参川芎等。

F.补充抗氧化剂:糖尿病患者一方面由于体内自由基产生增加,另一方面机体自由基清除系统功能减弱,致自由基在体内堆积,亦一定程度上促进糖尿病慢性并发症发生,因此可适当补充抗氧化剂如维生素C维生素E、β胡萝卜素及超氧化物歧化化物歧化酶等,以减轻体内增加的自由基对组织的损伤。

G.其他:糖尿病时,细胞内肌醇含量减少,尤其是神经细胞内肌醇含量减少比较明显,因而参与了糖尿病慢性并发症的发生,根据肌醇耗竭学说,对糖尿病患者适当补充肌醇对防治慢性并发症,尤其是神经病变可能是有益的;醛糖还原酶抑制剂(抑制糖尿病高血糖时活化的三梨醇通路)和氨基胍类化合物(抑制蛋白质非酶糖化终末产物的形成),动物实验和小范围的临床研究已证实其对糖尿病多种慢性并发症有较好的防治作用,有待进一步大范围的临床研究予以评价;动物实验显示特异性蛋白激酶C-β抑制剂(LY333531)可减轻糖尿病肾肾病和视网膜的发生和发展,抑制血管内膜的增生肥厚,初步的临床研究显示对糖尿病血管和神经病变有一定的防治作用。

18.3.2.2 ②早期诊断,早期治疗

糖尿病慢性并发症起病隐匿,进展缓慢,早期常缺乏明显的临床表现,不为患者重视,然而当慢性并发症一旦进展至临床阶段,出现临床表现,其病变常难以逆转,因此加强对糖尿病慢性并发症的监测,早期诊断十分重要。

A.微血管并发症:主要包括糖尿病肾肾病和糖尿病视网膜病变。可通过定期尿蛋白测定和眼科检查以早期诊断。

a.尿白蛋白测定:建议所有病程>3年的Ⅰ型糖尿病患者应每年进行尿白蛋白排泄率(UAER)筛选测定,增高者(UAER≥20μg/min或30mg/24h尿)应在3~6个月内复查,如UAER2次测定均为20~200μg/min则提示早期糖尿病肾肾病,此时加强干预治疗有助于阻止病情进展或使其逆转。有关尿标本的留取,尚无一致公认的理想方法,包括24h尿、隔夜12h尿、2h或1h定时尿等。无条件测尿白蛋白,应定期测尿总蛋白

b.眼科检查:患者在视力明显下降或丧失之前,早期采取激光治疗可阻止或延缓病情进展,保护视力,因此建议所有糖尿病患者每年均应进行一次充分扩瞳后的检眼镜检查,简单的检眼镜检查可满意地发现早期糖尿病视网膜病变,必要时行眼底荧光造影,对指导治疗具有重要价值。眼科检查还有助于早期发现白内障、青光眼等其他眼部病变。

B.大血管并发症:目前尚无检测临床前期大血管病变的简便方法,有许多证据表明,有蛋白尿或微量白蛋白尿的病人发生心脑血管疾病及死亡的危险显著增加,应考虑所有糖尿病患者均面临发生大血管疾病的危险性增高。加强对大血管疾病危险因素如血糖(空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白)、血脂(胆固醇、甘油三酯、HDL和LDL)、血压、血液流变学等的监测并加以治疗和纠正十分必要。

C.神经病变:周围神经病变以四肢对称性感觉障碍为主,常表现各种感觉减退感觉异常和膝反射减弱或消失,应用音叉测定振动觉是监测糖尿病感觉减退的简单方法。自主神经病变的检查如心脏自主神经功能测定和胃肠动力学测定常比较复杂,但B超测定膀胱残余尿较简便,对提示膀胱自主神经病变有一定价值。

D.糖尿病足:血管(大血管和微血管)和神经病变是其发病的基础,在外部诱因如感染和创伤等情况下发生。伴下肢神经和血管疾病的患者是发生糖尿病足的高危病人。足部触诊有助于判断血管搏动和温度改变,如难触及动脉脉搏,可进一步行超声多普勒检查。每一例糖尿病患者应定期进行足部检查,检查内容应包括痛觉温度觉触觉、振动觉以及对压力的感受程度,观察足的外形如足趾外翻、鹰爪足等和有无受力点的变化。80%的糖尿病足溃疡可通过找出高危病人和给予适当的护理教育而预防。

18.3.2.3 ③重视对糖尿病慢性并发症易感的人群

最近不少基础和临床研究发现糖尿病慢性并发症的发生和发展常存在遗传易感性,临床观察糖尿病慢性并发症的发生和发展与糖尿病病情控制缺乏完全的一致性,临床上有20%~30%的糖尿病患者不论血糖控制好坏,患病多年从不发生严重慢性并发症,而约5%的糖尿病患者在短期内,即使血糖控制良好,却发生严重的慢性并发症,这种现象尤其在糖尿病肾肾病中表现得比较明显,如临床发现Ⅰ型糖尿病最终仅30%~40%发生终末期肾功能不全,且其发病高峰在糖尿病病程的15~20年期间,以后糖尿病肾肾病的发生的危险性显著降低。确切的机制不清,一些研究提示可能和原发性高血压遗传倾向、硫酸肝素蛋白多糖有关酶(如N-脱乙酰酶)的遗传多态性血管紧张素I转换基因多态性、胰岛素受体基因突变及醛糖还原酶活性个体差异等有关。遗传易感因素在糖尿病慢性并发症中的作用似可完全成立,但确切的分子生物学机制尚需进一步阐明,以便为临床预测糖尿病慢性并发症的发生风险提供有力手段,有利于对上述易感人群进行强化治疗。

18.3.2.4 ④开展流行病学调查及对高危人群的普查

糖尿病早期常由于缺乏明显的临床表现及人们对糖尿病有关知识的匮乏,以使大部分(1/3~2/3)患者长期处于高血糖状态而未被及时诊断,一部分患者甚至以严重并发症而就诊。对糖尿病高危人群的普查,早期检出处于高血糖状态的隐性糖尿病和糖耐量受损患者,及时进行干预治疗显得十分重要。

18.3.2.5 ⑤加强对糖尿病患者及其家属有关糖尿病知识教育

对糖尿病患者及其家属进行有关糖尿病及其并发症基础知识教育,使其了解控制糖尿病的重要性和并发症的危害性,以积极配合治疗和随访,对糖尿病的病情控制也十分重要。

18.4 糖尿病社区防治模式的建立

糖尿病社区防治模式主要包括3个部分:糖尿病保健网络、糖尿病家庭和糖尿病防治中心。在地区政府和卫生局的关怀和领导下,成立糖尿病防治办公室,在糖尿病防治办公室的指导下,区、地段医院的基层医务保健人员和来自糖尿病中心或三级医院的糖尿病专家组成糖尿病防治组,共同开展工作。糖尿病中心或三级医院负责糖尿病一级、二级和三级防治的学术指导和技术咨询。不论在一级、二级还是三级防治中,必须强调培训以社区基层医生、护士和营养师为核心的糖尿病专业队伍,以全面系统有效地指导糖尿病防治;定期对糖尿病患者及其家属进行有关糖尿病知识的教育,调动其防病治病的积极性和提高自我保健能力,并与医务人员主动密切配合,方可取得预期效果。

19 相关药品

肿瘤坏死因子、精氨酸、氧、干扰素、过氧化氢、谷氨酸、烟酰胺、葡萄糖、尿通、硫酸铜、异烟肼、水杨酸、甲基多巴、左旋多巴、硝普钠、卡托普利、尿素、短效胰岛素、鱼精蛋白、中效胰岛素、长效胰岛素、环孢素、二氮嗪、硫唑嘌呤、甘油、烟酸、辅酶A、纤溶酶、西洛他唑、噻氯匹定、阿司匹林、双嘧达莫、丹参、维生素C、维生素E、肌醇、肝素

20 相关检查

精氨酸、血清白蛋白、胰岛素、干扰素、胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、谷氨酸、胰岛素原、尿糖、β-羟丁酸、缓冲碱、尿素氮、糖化血红蛋白、血红蛋白、血管紧张素Ⅱ、烟酸、纤溶酶、纤溶酶原、α-葡萄糖苷酶、维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶

治疗Ⅰ型糖尿病的穴位


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